自主神经系统与心脏节律的关系

自主神经系统与心脏节律的关系 苏州大学附属第一医院 心内科 刘志华 心脏的节律主要决定于心脏自身节律点的自 律性,自主神经通过释放相应的神经递质对心脏节律 实施调控。 正常的心脏节律体现着心脏自主神经的 动态平衡，一旦平衡遭到破坏，则会出现节律改变 ，引起心律失常。 实验动物中的多项研究及对猝死复苏病人临床 经验的积累表明，自主神经与致命性心律失常之间 有深刻联系。自主神经系统对心律失常的发生，维 持具有重要作用。 主要内容 1. 心脏的自主神经分布 2. 自主神经对心脏节律的调控 自主神经平衡失调与心律失常 自主神经重构与心律失常 受体阻滞剂在心肌梗死和心力衰竭中应用 心脏的自主神经分布 支配心脏的交感神经节前纤维起源于胸脊髓1_5 节灰质的侧角神经元，在脊椎旁的颈、胸交感神经 节中与节后神经元发生突触联系，发出节后纤维至 干间神经丛(Intertruncal Plexus)，再分支分布于心脏 。干间神经丛位于心底部主动脉根部和肺动脉之间 的脂肪垫中。 心副交感神经起源于延髓的迷走神经背核和疑 核，发出节前纤维构成迷走神经主干，自颈静脉孔 出颅后沿两侧颈部下行，经胸上口进入胸腔，发出 心支至干间神经丛 ,交换神经元后分布于心脏。 心脏有许多神经丛，位于心外膜的脂肪垫中， 形态各异，大小差异也非常大。心脏神经丛内不同 神经元之间功能相互协调，对心脏传入和传出信息 起局部整合作用。 位于右上肺静脉前略靠下的神经丛主要支配窦 房结及其附近的心房肌，刺激该处可致窦性心动过 缓或窦性停搏，并可使其支配区心房肌ERP缩短； 位于右下肺静脉与左房交界处的神经丛，主要支 配房室结及其附近心房肌，刺激该区可引起房室传 导组滞，并可使其附近心房肌ERP缩短。 自主神经在心脏各部的分布不均匀 窦房结和房室结自主神经纤维分布很丰富，心房次 之，心室肌中分布较少； 心底部神经末稍分布多于心尖部，心室内传导系统 分布稀少。 四根肺静脉口部神经纤维的密度显著高于其远端部 分，左上肺静脉显著高于右下肺静脉。 右侧交感神经主要支配心脏右侧和心室前壁，左侧交 感神经主要支配心脏左侧和心室后壁区域。 迷走神经节后纤维释放的递质是乙酰胆碱， 和心肌细胞上的M2受体结合后发挥效应。 M2受体广泛存在于副交感神经节后纤维支配 的效应细胞上。 交感神经节后纤维释放的递质为去甲肾上腺 素，与肾上腺素能受体结合后发挥作用。 心脏的肾上腺素能受体有受体和受体，受 体又分为1受体和2受体。 窦房结内1受体、2受体密度均高于周围心 房肌，而以1受体为主。房室结、希氏束也 是以1受体为主。 受体有1和2受体。 2受体为突触前受体，2受体兴奋后抑制神经末稍释 放去甲肾上腺素，通过反馈机制减少其对1受体和 受体的刺激 1受体为突触后受体，心脏中1受体远少于受体， 左右心室1受体基本相同，心外膜和心内膜的 1受体 分布也无多大差别。 自主神经对心脏节律的调控 自主神经对心脏节律的调控，主要是通过释 放相应的神经递质与相应的受体结合后调节 心肌细胞膜离子通道的通透性。 自主神经对心脏节律的间接调控 肾上腺髓质 肾素血管紧张素系统 冠状动脉 周围血管 、和 亚单位聚合成GGDP；受体激活后， Gs在GTP的作用下 分解为G和有活性的GsGTP复合体，激活腺甘酸环化酶（AC） ，使细胞内的cAMP水平升高； M2激动后与Gi蛋白偶联， Gi在GTP的作用下分解为G和有活性的 GiGTP复合体，抑制腺甘酸环化酶（AC），使细胞内的cAMP水 平降低 cAMP 活化的PK PKA 蛋白质O4 蛋白质 磷酸化L 钙通道 IcaL 内流，SR的Ca2+释放 磷酸化肌浆网受磷蛋白提高SR对Ca2+的摄取 Ik磷酸化Ik 加快其衰减，缩短动作电位时程 1.自主神经对自律性的影响 受体激动对窦房结自律性的影响 受体刺激通过Gs蛋白激活ACcAMP增加， cAMP激活蛋白激酶A，促使钙通道磷酸化， Ca2+内流(IcaL和IcaT)，引发起搏频率上升 受体刺激增加Ik幅值，加快其衰减过程， 受体刺激可使If离子流的曲线右移，降低If离 子流的阈电位，使之易于兴奋激活，幅值增 大； 通过上述机制，加快起搏频率。 受体激动对浦氏纤维自律性的影响 可使浦氏纤维起搏离子流If曲线右移， 即在同样的膜电位水平，If激活程度明 显增加，幅度增大，舒张期除极速率增 加， 另一方面又使浦氏纤维的阈电位下移， 自律性增加，严重时可诱发室性早搏。 迷走神经对自律性的影响 迷走神经末稍释放乙酰胆碱，乙酰胆碱和细 胞膜上M2受体结合，通过G蛋白也可直接作 用于乙酰胆碱敏感性钾通道，使之激活开放 ，加大IkAch，造成SAN、AVN、心房肌细胞 膜过度极化，最大舒张电位更负，离开阈电 位更远； 抑制腺苷酸环化酶，抑制钙通道，减少钙内 流；使肌浆网释放Ca2+减少 乙酰胆碱也可使If离子流的激活曲线左移，使 If幅度降低，通过这些机制降低自律性。 迷走神经对浦氏纤维自律性的影响 通过增加IkAch和减小If离子流幅值引起 自律活动减慢。 2.自主神经对传导性和不应期的影响 交感兴奋和儿茶酚胺使慢反应细胞IcaL增加，0期除 极速率和幅度增加，因而加快房室传导作用，促进 复极时钾外流，加快复极，缩短动作电位时间，相 应缩短有效不应期。 乙酰胆碱作用于M2受体，抑制细胞膜上的Ca2+通道 ，钙内流减少，使AVN的动作电位波幅降低，0期除 极速率减慢，因而传导减慢； 心房肌在迷走神经张力升高或乙酰胆碱作用下，钙 内流减少，复极时K+外流增加而加快复极，动作电 位时程缩短，有效不应期缩短，ERPA离散度增加， 由于KAch在左右房的分布密度不均一,导致心房肌复 极离散度增加,使心房内发生传导阻滞和折返,这是诱 发房颤的基础。 心脏自主神经功能左右不对称 刺激右交感神经或右侧星状神经节，导致心率增快， 降低对心律失常的易感性。 刺激左侧交感神经或左侧星状神经节导致血压升高， 收缩力加强，增加对心律失常的易感性 自主神经在心肌各部的分布不均匀，心肌组织 内神经递质释放不均匀，产生心肌复极的离 散； 。 心肌复极离散度、不应期的离散度增加 易形成折返 Zhang C et al.J Huazhonguniv Sci Technolog Med Sci 2002;22(2):9699 3. 自主神经对心室复极离散度的影响 方法：12条开胸制造心肌缺血模型，同时记录左室游离 壁内膜、中层及外膜的MAP，比较自主神经刺激前、刺 激期间的跨壁心室复极离散度（TDP） 结果： 交感刺激时TDR 558ms 86 15ms P0.05 EAD 2 例（17%） 结论：急性心肌缺血时交感刺激增加TDR和EAD；迷走 刺激对TDR无明显影响。 4对触发活动的影响 有些患者心肌细胞存在离子通道异常,细胞 内钙循环异常,在自主神经平衡失调时引发心 律失常。 儿茶酚胺敏感性室速患者心肌细胞肌浆网 钙释放通道(RYR2)功能异常,交感神经兴奋时 钙渗漏增加,形成延迟后除极,DAD达到阈值时 引起细胞除极,如连续发生,即表现为室速. Schematic illustration of intracellular Ca2+ cycling and associated second messenger pathways in cardiomyocytes (figure modified from ref Rubart, M. et al. J. Clin. Invest. 2005;115:2305-2315 Factors contributing to arrhythmogenesis in hearts with heterogeneous sympathetic innervation Rubart, M. et al. J. Clin. Invest. 2005;115:2305-2315 5对室颤阈值的影响 Lonshardi研究冠状动脉阻 塞、开放再灌注过程中交 感神经活动与室颤的关系 ，他们分别在前降支阻塞 前，阻塞10分钟内及开放 再灌注时，确定心脏节前 交感纤维冲动活动，发现: 在阻塞后2分钟内，VF的阈 值显著降低，与心脏节前 交感纤维最大激动时间相 当。 在阻塞开放、血液再灌注时 ，VF阈值瞬间显著降低， 但不伴有交感神经冲动放 电的增加。 Lonbardi F,et al.AM Heart J 1983;105:958 Lonbardi F,et al.Am Heart J 1983;105:958 双侧星状神经节切除 使冠脉阻塞过程中观 察到的VF阈值变化消 失; 再灌注过程中，星状神 经节切除并没有改变 VF阈值的瞬时显著降 低，反而增加对VF的 易感性 Kent及Epstein在缺 血犬心肌中发现迷 走神经刺激可显著 增加VF阈值，降低 对室颤的敏感性。 但在再灌注过程中 ，胆碱能刺激未能 显示有益作用 自主神经功能失调与心律失 常 1、自主神经活动、电生理特性、心脏事 件呈昼夜起伏变化。 自主神经活动呈昼夜起伏变化 对24小时血浆儿茶酚胺浓度的测定表明 ，自主神经活动呈现昼夜起伏变化，早晨迷 走张力降低，而交感神经张力明显增高，处 在一天的高峰期； Quyyumi AA.Am Heart J 1990;120:72632 Jung BC,et al.Heart Rhythm 2006;3:7885 Jung等连续（ 平均41.5天）同步 记录了6条正常活 动狗的心电图和星 状神经节的电活动 ，发现心率和星状 神经节的放电均呈 昼夜节律性,且密 切相关； Nadolol可减慢 心率,但对星状神 经节的放电活动的 影响不明显 心肌电生理特征也呈昼夜节律 心室不应期测定显示 清醒时缩短，而睡眠 时延长，与血中去甲 肾上腺素及儿茶酚胺 水平一致。用心得安 阻滞后，这种变化规 律消失，说明心室不 应期受自主神经调节 。 Kong TO,et al.Circulation 1995;92:1507 16 Kong TO,et al.Circulation 1995;92:150716 心律失常、心源性猝死呈昼夜起伏变化 大量的研究表明严重心律失常和心源 性猝死的发生具有昼夜起伏规律，发病 高峰在早晨，这和自主神经张力的变化 一致，提示自主神经调节失衡在触发 VT/ VF中发挥了重要作用 1019例院外心脏骤停患者发病时间分布 Levine RL et al.JAMA 1992;267:293537 390例植入ICD病 人，随访628285 天，发生VT/VF事 件2692次，高峰时 间为1011点。 Mallavarapu C,et al. Am J Cardiol. 1995;75:1140 1144 Huikuri HV，et al.Am J Cardiol 1992;70:610615 Huikuri等观察了 22例院外心脏骤 停存活者和22例 配对的对照组的 HRV，发现心脏 骤停存活者24小 时RR同期的标准 差和高频段面积 明显低于对照组 提示这部分病人 存在自主神经功 能受损，迷走张 力降低，而交感 张力增高 Peters等研究了683例植入ICD病人发生需电击的心律失常的频率分布 特点。发现：周一是发病高峰， 他们认为这与周一第一天上班，工作紧张，情绪激动因而儿茶酚 胺水平增高有关;接受阻滞剂后周一的发病高峰消失。 Peters RW,et al.Circulation 1996;94:13461349 2、自主神经平衡失调是发生心律失常的 重要原因 迷走张力和猝死易感性 目的：研究迷走张力和猝死易感性关系 方法：记录单根迷走神经纤维在对照及 LAD闭塞60 分钟期间的活动性 结果：LAD闭塞30分内9只动物VF，8只无VF； LAD闭塞前 VF组 1.480.30 无VF组 1.580.35 P0.05 血压升高时 VF组 80 14% 无VF组 246 66% P0.05 CA闭塞后 VF组 18% 无VF组 +100% P0.05 结论：迷走活动性增强降低猝死易感性。 Cerati D,et al.Circ Res 1991;69:13891401 Pozzati等12对在作动态心电图检查时猝死8人 进行分析，其中4人不稳定心绞痛，4人稳定型心绞 痛，均未服抗心律失常药物；对照组20人为稳定型 心绞痛，动态心电图检查时出现心肌缺血；对心律 失常、ST变化、HRV进行分析，结果：显示8人中3人 室颤、2人室速、3人房室传导阻滞或窦性静止，8人 均显示死前ST移位，持续4134分钟，ST段移位前 SDNN由平时8933ms4810ms 299ms（ST明 显移位前5分钟）；而对照组SDNN由10239ms 5630ms （ST明显移位前5分钟），提示急性心 肌缺血时交感迷走失衡触发致死性心律失常，导致 死亡。 Ozdemir等25对16例运动诱发VT而冠状动脉正常 病人进行HRV分析，并和正常人比较，发现运动诱发 VT与HRV中LF、LF/HF比值增高密切相关，表明这部 分病人存在交感张力增高，迷走张力降低。作者认 为这部分病人存在自主神经张力不平衡。 急性心肌梗死时心肌组织中去甲肾上腺素大 量聚集,且其对去甲肾上腺素的敏感性明显增 加; 已证实去甲肾上腺素可增加正常心肌细胞钙 电流，缺血时心肌细胞受体发生改变，心肌 细胞在低氧状态下56分钟外向电流明显增加 ，为ATP依赖性钾电流。缺血心肌细胞内钙 超负荷可加速心肌细胞坏死，故认为去甲肾 上腺素增加心肌细胞钙内流为其促发缺血再 灌注性VF及加速缺血心肌坏死的机制之一。 LQTS的重要发病机制是由于左、右交感神经活动 不平衡，应激，如强烈的精神刺激可以引发恶性室 性心律失常；应用受体阻滞剂或切除左侧星状神 经节可缩短QT间期，预防发作恶性心律失常。 自主神经重构与心律失常 心肌缺血时，心室的神经可能受损。使用 123IMIBG(碘标记碘苯胍）扫描发现人或 狗MI后心室相应部位存在去神经支配状态和 神经重分布现象。Vracko等认为心脏神经分 布的异常可引起室性心律失常。 Zhou等将NGF注入心梗后合并完全性AVB的狗 的左右两侧星状神经节后，两侧心室均出现交感神 经生长和过度分布，说明外源性NGF通过作用于星 状神经节促进心脏交感神经的生长; 同时发现注入左侧者可引起QT间期延长和室性 心动过速、室颤、心脏性猝死的发生；而注入右侧 者则作用相反。 Zhou S,et al.J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:106873 Cao等研究了53个心脏移植接受者的心脏，根据病史 分为存在室性心律失常(包括VT和SCD)组和无室性 心律失常组，免疫细胞化学染色S100蛋白，神经丝 蛋白，酪氨酸羟化酶及9.5 蛋白基因产物，研究交感 神经的分布和密度；在有VA 30个病人中，心肌损伤 病灶周围有非常密集的再生交感神经分布。有室速 组神经纤维分布密度明显高于无VT组 作者的结论是严重心衰病人中，室性心律失常与交 感神经分布和密度的异常有关。 _ Cao,et al.Circulation 2000;102:196069 Chen等对9条狗用射频消融方法阻断AVN造 成 度AVB, 结扎前降支造成心肌梗死，植 入ICD以便检测VT/VF，再将神经生长因子 (NGF)输注到狗的左侧星状神经节中， 另外6条狗也有AVB和心肌梗死，但不输注 NGF作为对照组。 实验组出现VT的频率明显高于对照组，且具 昼夜起伏节律，早晨到早中午为VT高发时间 段； 实验组4条狗猝死于VF；对照组无死亡。 免疫细胞化学染色显示： 两组均出现神经重构； 实验组比对照组神经重构更明显。 Chen PS ,et al.Cardiovasc Res 2001;50:409 416 由此可见，交感神经重构及其程度在心衰及 MI后恶性心律失常和SCD发生中具重要作用 。 同时提示抑止心交感神经的异常生长，可能 是预防陈旧性心梗及其他心肌慢性损伤性疾 患发生心律失常及心源性猝死的有效措施之 一. 受体阻滞剂 在心梗和/或心衰病人中的应用 AMI后抗心律失常药物(AAD)预防性应用 的荟萃分析 （ 。，（）：） 受体阻滞剂 随机试验有55项，共53268例， 治疗组26973例中死亡1464例(5.4%)， 安慰剂组26295例中死亡1727例(6.6%)， 治疗组死亡率明显低于对照组(P=0.0001） 类药物降低死亡率，其有利作用并不主要 与心律失常抑制有关，而与减慢心率、降低 交感活性及心肌氧耗有关。 阻滞剂对AMI及MI后SCD的作用 Hjalmarson A .Am J Cardiol. 1997;80:35J39J 受体阻滞剂在充血性心力衰竭中应用 受体阻滞剂对室性心律失常的抑制作用不大 ，但大规模临床试验证实，它显著降低心衰 病人总死亡率及心脏性猝死的发生率. 受体阻滞剂对心衰病人死亡率的影响 临床试验病例数 药物组 (%)