他汀降脂治疗的安全性评价李为民教授

他汀降脂治疗的安全性评价 哈尔滨医科大学附属第一医院 李为民 教授 血脂基础知识 脂蛋白的结构 血浆脂蛋白分类（超速离心法）血浆脂蛋白分类（超速离心法） 外源性外源性 - - 途径途径 - - 内源性内源性 血脂化验单的含义 TC=总胆固醇：血浆中所有脂蛋白所含胆固醇之总和。 TG=甘油三酯：血浆中所有脂蛋白所含甘油三酯之总和 。 HDL-C：血浆中高密度脂蛋白所含的胆固醇量。 LDL-C：血浆中低密度脂蛋白所含的胆固醇量。 应该明确 HDL-CHDL HDL-C只是HDL的一部分，但HDL-C的高低可反映血 中HDL的多少！ LDL-CLDL LDL-C只是LDL的一部分，但LDL-C的高低可反映血中 LDL的多少！ HDL-C=好胆固醇？（HDL=好脂蛋白） LDL-C=坏胆固醇？（LDL=坏脂蛋白） apo A 1 正常范围：1.21.6 g/L(女性略高于男性) HDL颗粒的蛋白质成分(载脂蛋白)约占50% 蛋白质中apo A1约占65% 70%，其他脂蛋 白极少，所以血清apo A1可以反映HDL水平， 与HDL呈明显正相关 apo B 正常范围：0.8 1.1 g/L 正常情况下，每一个LDL,IDL,VLDL和Lp(a)颗 粒中均含有一分子apo B，因LDL颗粒占绝大 多数，大约90%的apo B分布在LDL中 apo B有apo B48和apo B100两种； apo B48主要 存在于CM中， apo B100主要存在于LDL中 临床常规测定的apo B通常指的是apo B100 血清apo B主要反映LDL水平 Lp(a) 血清Lp(a)浓度主要与遗传有关，基本不受性 别、年龄、体重、适度体育锻炼和大多数降胆 固醇药物的影响。 通常以300 mg/L为重要分界，高于此水平者 患冠心病的危险性明显增高 sLDL sLDL具有很强的致动脉粥样硬化作用 已证明血浆TG水平与LDL颗粒结构有关 临床尚无简便有效方法检测 当TG1.70 mmol/L(150 mg/dl)时，大而轻的LDL较 多，血浆电泳时LDL谱呈”A”型；当TG 1.70 mmol/L时，sLDL水平升高，LDL谱呈“B”型，并伴 随血浆apo B水平升高，HDL-C及apo A1水平降低 血脂浓度检测所用单位 mmol/L: 国际标准化应用，除美国外，所有国家均采用。 TC、LDL-C、HDL-C：mg/dL换算成mmol/L（除以38.6) TG: mg/dL换算成mmol/L (除以86.8) 调脂治疗的策略 HDL-C=High-density lipoprotein cholesterol, LDL-C=Low-density lipoprotein cholesterol, TC=Total cholesterol, TG=Triglycerides *Daily dose of 40mg of each drug, excluding rosuvastatin. TherapyTCLDLHDLTG Patient tolerability Statins* 19-37% 25-50% 4-12% 14-29%Good Ezetimibe 13% 18% 1% 9%Good Bile acid sequestrants 7-10% 10-18% 3%Neutral or Poor Nicotinic acid 10-20% 10-20% 14-35% 30-70% Reasonable to Poor Fibrates 19% 4-21% 11-13% 30%Good Lipid Management PharmacotherapyLipid Management Pharmacotherapy AHA/ACC 2006 UpdateAHA/ACC 2006 Update 我给你带来了一些坏消息。虽然你的胆固 醇与过去一样，但是近年血脂目标值与以 往不同。 “降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监 测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水 平选择药物和起始剂量” 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. 中国血脂指南要点中国血脂指南要点 他汀治疗的原则：积极谨慎 当前我国他汀应用的问题: 不足-应用面不够广 积极 不规范-安全掌握不够 谨慎 积极？ 给不同危险分层的人群尽早干预，预防重于治疗， 而不是增加剂量去应对很严重的病人 谨慎？ 选择更安全的药物，降低药物引发的安全隐患 调脂治疗的策略 安全 疗效 积 极 谨 慎 安全 临床试验缺乏安全性的数据 高风险患者被列入试验排除标准 排除标标准PROVE ITTNTIDEAL 生命预预期少于2年 合并抑制CYP3A4药药物,影响他汀代谢谢 的药药物 近期接受PCI或CABG 有QT间间期延长长因素或心功能衰竭 梗阻性肝病或严严重肝病 不能解释释的CK升高3-6 X ULN 血肌酐酐2.0 mg/dl 活动动性肝病或AST/ALT 1.5-2 ULN 肾肾病综综合症 未控制的糖尿病 长长期使用免疫抑制剂剂 甲状腺功能减退 酗酒 Cannon CP,et al: N Eng J Med 2004;350, Waters DD et al. Am J Cannon CP,et al: N Eng J Med 2004;350, Waters DD et al. Am J CardiolCardiol 2004;93:154-158 2004;93:154-158 PerdersonsPerdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445 et al:JAMA2005;294:2437-2445 个体化调脂-血脂异常的治疗原则 心血管危险因素 血脂水平 危险评估 治疗决定 研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异 阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照 组相比增加31例,第一死亡原因是癌症（1.5% vs 1.7%) John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 10 mg 阿托伐他汀80 mg 阿托伐他汀P 值值 主要心血管事件10.9%（155）8.7%（121）0.0002 冠心病死亡2.5% （127）2.0%（101）0.09 总总死亡5.6%（127）5.5%（158）0.92 TNT（治疗达新目标）: 主要研究结果 强化降脂不能带来更多临床获益 p5 倍或 ALT 3 倍. # STATT 中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出 + 病人辛伐他汀治疗36天后维高甘油三脂血症 1 (1)+ 1 (1) # 因严重实验室检查异常退出研究 0 (0) 0 (0)严重的实验室检查异常 7 (4)18 (14)*与药物相关的实验室检查异常 15 (8)21 (16)实验室检查异常 n (%)n (%) GOALLS Non-Asian (N = 183) STATT All Asian (N = 133) Cur Med Res and Opin. 20(8) 1235-1243 肝脏疾病直接导致 药物相互作用风险增加 我国肝炎患病率高5-10%，乙型肝炎病毒携带 者总数达1.2亿多 脂肪肝：中国人中的检出率为20.8%。上海， 成人脂肪肝患病率为17.3% 肝脏疾病直接影响肝酶P450系统，出现药物 相互作用风险增加， 药物不良作用风险增加 他汀类药物的肝脏毒性：转氨酶升高 发生率1%到2% 多发生于开始用药3个月之内 剂量依赖性 降低剂量或停药后可恢复 肝毒性：肝酶升高超过正常上限3倍 无肝衰竭的报道 肝酶升高呈剂量依赖性：阿托伐他汀的试验数据 Newman et al. Am J Cardiol. 2003;92:670. Waters. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F. 0.28 0.130.12 0.4 0.89 患者比例 % 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 80 mg (N = 3131) 40 mg (N = 1983) 20 mg (N = 2542) 10 mg (N = 6093) 安慰剂 (N = 1789) p3x ALT 3x 正常值上正常值上 限限 p5 倍或 ALT 3 倍. # STATT 中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出 + 病人舒降之治疗36天后维高甘油三脂血症 1 (1)+ 1 (1) #因严重实验室检查异常退出研究 0 (0) 0 (0)严重的实验室检查异常 7 (4)18 (14)*与药物相关的实验室检查异常 15 (8)21 (16)实验室检查异常 n (%)n (%) GOALLS Non-Asian (N = 183) STATT All Asian (N = 133) 他汀类药物的肌毒性他汀类药物的肌毒性 案例报道 某患者，女，因服用辛伐他汀10mg,qn,合用吉非贝齐而致右肾部 阵发痉孪性进行性肿痛性包块，压痛明显，病理诊断为横纹肌溶 解症。 某患者，女，因服用普伐他汀10mg,qn,致全身肌肉触痛，以四肢 为著，考虑为横纹肌溶解症。 某患者，女，因高血脂服用阿托伐他汀进行对症治疗。出现肌肉 酸痛，并抽搐，乏力，肌酸激酶（CK）最高达2695u/L。 某患者，男，在服用阿托伐他汀2天后即出现肌痛，CK升高10倍 以上，并有CK-MB的明显升高，疑为心肌梗死， 而心电图不支持 心肌梗死，符合横纹肌溶解的诊断。 定义定义 肌痛（Myalgia）: 肌肉疼痛，压痛和或无力。CK 正常或轻度 升高 肌炎（Myositis）: 肌肉炎症，表现为肌肉无力和/或CK升高 肌病（Myopathy）: 肌肉疼痛，压痛和无力，伴有CK升高(10xULN) 横纹肌溶解（Rhabdomyolysis）: 急性严重和广泛的骨骼肌损伤，肌 肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中，出现肌红蛋白血 症，肌红蛋白尿和CK升高至少10x ULN以上。 o并发症包括: 高钾血症，高尿酸血症 DIC 代谢性酸中毒 心肌病和呼吸衰竭和/或 肾衰竭 他汀类药物的肌毒性 v 他汀类药物最严重的不良反应是肌病 v 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸 激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发 热和全身不适的症状，并可测得增高的血清 他汀类药物浓度 v 发生率：大约是0.1%，与剂量相关 v危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药， 则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭 v横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年4例 Prediction of Muscular Risk in Observational conditions,PRIMO 背景：在临床上接受大剂量他汀治疗的高胆固醇血症 患者出现严重肌肉症状的发生率3ULN (%) 4.30.2 CK 升高 (%)00.2 阿托伐他汀80mg组肝酶升高明显 高于美百乐镇40mg组 PROVE-IT 普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估与抗炎治疗 主要目的: 本研究为了证明：对于急性冠脉综合征新近入院 的病人,予普伐他汀标准剂量40mg将LDL-C降至 100mg/dL或阿托伐他汀高剂量80mg将LDL-C降至 70mg/dL，在降低主要心血管事件方面是否具有 临床等效性。 由于阿托伐他汀的代谢特点，出于安全性的考虑， 本研究已事先将相关的CYP450 3A4强抑制剂剔 ,在实际临床应用中难以做到这一点。 肝脏和肌肉反应 阿托伐他汀 80mg 普伐他汀 40mg P-值 ALT 3 正常上限 3.3% 1.1% 5 年)能轻微降低乳癌的发生风险 。 Cancer 2004; 100:2308-2316. LIPID：12年延长随访 总死亡CHD死亡非CHD死亡血管性死亡 非心血管 疾病死亡 心血管疾 病死亡 P3x ULNCK升高肌炎/ 肌痛 研究 普伐他汀安慰剂普伐他汀安慰剂普伐他汀安慰剂 WOSCOPS (n=6595) 5 年 0.48%0.36%0.09% 0.03%0.61%0.58% CARE (n=4159) 5年 3.2%3.5%0.58% 0.34%0.0%0.19% LIPID (n= 9014) 6年 2.1%1.9%NSNS0.18%0.22% PROSPER (n= 5804) 3.2年 0.0%0.0%0.0%0.0%1.1%1.2% 临床研究中普伐他汀（美百乐镇）的