在心血管中的作用ppt课件

CCBCCB在心血管中的作用在心血管中的作用 北京大学人民医院心脏中心北京大学人民医院心脏中心 陈琦玲陈琦玲 2 2 血压血压心输出量心输出量X X外周阻力外周阻力 高血压心输出量高血压心输出量 和和/ /或外周阻力或外周阻力 前负荷前负荷 心肌收缩力 心肌收缩力 血管收缩血管收缩 心率心率 容量容量 摄入钠盐摄入钠盐 遗传因素遗传因素 过多过多 交感神经系统RAS系统 肾钠潴留 3 3 CCBCCB（Calcium Channel BlCalcium Channel Bl） 是指药物选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道（慢钙通道是指药物选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道（慢钙通道 ）使细胞内结合）使细胞内结合Ca Ca 2 2 释放有活性的游离 释放有活性的游离Ca Ca 2 2 下降。 下降。 一方面使胞内肌浆网释放一方面使胞内肌浆网释放CaCa下降，下降， 同时减少同时减少CaCa与调钙素相结合，使肌球蛋白氢键激酶（与调钙素相结合，使肌球蛋白氢键激酶（MLCRMLCR ）活化，肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用）活化，肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减减 弱弱。此外，细胞内过多的。此外，细胞内过多的CaCa通过通过CaCa泵和泵和Na -CaNa -Ca交换而主动交换而主动 排出增加，排出增加， 4 4 在电压依赖性钙通道上有不同的结合位点，在电压依赖性钙通道上有不同的结合位点， 主要有主要有 L L型型 T T型型 其中其中L L型是起主要生理作用的通道型是起主要生理作用的通道 N N型型 T T型型通道主要作用于肾血管及心肌通道主要作用于肾血管及心肌PurkinjePurkinje纤维及纤维及 神经内分泌细胞。神经内分泌细胞。 N-N-型型Ca 2+Ca 2+通道：通道： 同时分布于出同时分布于出/ /入球小动脉入球小动脉, ,阻断阻断N-N-型型Ca 2+Ca 2+通道同通道同 时扩张出时扩张出/ /入球小动脉，降低肾小球压入球小动脉，降低肾小球压 5 5 钙拮抗剂钙拮抗剂的药理作用的药理作用 对血管作用对血管作用：二氢吡啶类最明显，通过舒张血管平滑肌降低：二氢吡啶类最明显，通过舒张血管平滑肌降低 外周阻力，以小动脉为主，外周阻力，以小动脉为主，血压下降血压下降 对心脏作用对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫卓及苯烷胺类最明显。：以非二氢吡啶类地尔硫卓及苯烷胺类最明显。 有负性肌力、负性频率、负性传导作用，有负性肌力、负性频率、负性传导作用，抑制血管平滑肌增生抑制血管平滑肌增生 ，抗，抗LVHLVH。 对血流动力学作用对血流动力学作用：通过舒张小动脉减少外周阻力，降低动通过舒张小动脉减少外周阻力，降低动 脉压；改善区域性血流状况脉压；改善区域性血流状况( (心、脑、肾等心、脑、肾等) )；影响心率及心；影响心率及心 输出量输出量 其它作用其它作用：舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集等：舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集等 对代谢效应：影响不大对代谢效应：影响不大 6 6 钙拮抗剂的分代钙拮抗剂的分代 类别类别第一代第一代 第二代第二代 新活性成分和新活性成分和/ /或或 新活性成分新活性成分 新剂型新剂型 二氢吡啶类二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平贝尼地平贝尼地平络活喜络活喜 ( (动脉动脉 心脏心脏) )尼卡地平尼卡地平SR/GITSSR/GITS依拉地平依拉地平拉西地平拉西地平 非洛地平非洛地平ERER美尼地平美尼地平 尼卡地平尼卡地平SRSR尼伐地平尼伐地平 尼莫地平尼莫地平 尼索地平尼索地平 尼群地平尼群地平 硫氮卓酮类硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓SRSR ( (动脉动脉 = = 心脏心脏) ) 苯烷基胺苯烷基胺维拉帕米维拉帕米维拉帕米维拉帕米 SRSR ( (动脉动脉 18小时 长作用 氨氯地 平 拉西地 平 半衰期长35-50小时，7-10天才出现降压效果 9 9 1010 1111 钙拮抗剂增添优先适应证钙拮抗剂增添优先适应证 优先适应证优先适应证 ESH/ESCESH/ESC指南指南 20032003年年20072007年年 老年单纯收缩期高血压老年单纯收缩期高血压 心绞痛心绞痛 颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化 妊娠妇女妊娠妇女 左室肥厚左室肥厚 黑人高血压黑人高血压 冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化 1212 利尿剂利尿剂 受体阻滞剂受体阻滞剂 ATAT 1 1 - -受体阻滞剂受体阻滞剂 a a受体阻滞剂受体阻滞剂 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 ACEIACEI ESH/ESC:ESH/ESC:合理的降压联合治疗方案合理的降压联合治疗方案 络活喜卓越的药代动力学 原自她杰出的分子结构 络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程 以硝苯地平为模板及对照药物以硝苯地平为模板及对照药物 进行分子构造进行分子构造 找出比硝苯地平更亲水、更长效、找出比硝苯地平更亲水、更长效、 生物利用度更高生物利用度更高的新型的新型CCBCCB类药物类药物 1 1 2 2 (CH2)n R CH3OOC CH3 N H COOC2H5 O X优化之旅 Step1Step1 Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985 硝苯地平氨氯地平 带正电荷的氨基侧链 非洛地平 苯磺酸氨氯地平分子结构独特苯磺酸氨氯地平分子结构独特 络活喜的分子侧链带正电荷，因此络活喜的分子侧链带正电荷，因此 可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中 缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合 与解离。与解离。 络活喜的作用机制与其分子结构密切相关 氨氯地平 带正电荷的氨基侧链 络活喜恒定一致的稳态药代动力学 参考文献：Faulkner et al,1986. 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 012345678910111213 由28名受试者测得的实际平均血药浓度（SEM） 14(天) 血药浓度 （ng/ml) 计算机模拟络活喜每天一次5mg, 连续给药14天的血药浓度时间曲线 络活喜络活喜100%100%患者患者T/PT/P比值比值50%50%，这一分布规律，这一分布规律 说明它在普遍人群中拥有降压平稳性说明它在普遍人群中拥有降压平稳性 100100%患者患者 T/PT/P比值比值50%50% 7272%患者患者 T/PT/P比值比值50%50% 硝苯地平控释片硝苯地平控释片 Zannad F et al. Am J Hypertens 1996; 9:633-643. Zanchetti A Journal of Hypertension 1994;12(Suppl8):S97-S106. 络活喜络活喜 络活喜高质量降压络活喜高质量降压: : 平稳平稳 络活喜高质量降压络活喜高质量降压: : 强效强效 Kes S, et al. Kes S, et al. Current Medical Research and Opinion. 2003 ;19(3): 226-237 Current Medical Research and Opinion. 2003 ;19(3): 226-237 络活喜和硝苯地平控释片降压强度一致络活喜和硝苯地平控释片降压强度一致 -4-4-2-2 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10101212 活性药物治疗期活性药物治疗期 ( (周周) ) 收缩压收缩压 舒张压舒张压 血压血压(mmHg)(mmHg) 硝苯地平控释片硝苯地平控释片氨氯地平氨氯地平 6060 8080 100100 120120 140140 160160 180180 苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片硝苯地平控释片非洛地平缓释片非洛地平缓释片 有有 相相 互互 作作 用用 的的 药药 物物 受体阻滞剂受体阻滞剂 地高辛地高辛 西咪替丁西咪替丁 西沙必利西沙必利 利福平利福平 酮康唑酮康唑 伊曲康唑伊曲康唑 氟康唑氟康唑 奎尼丁奎尼丁 苯妥英苯妥英 苯巴比妥苯巴比妥 卡马西平卡马西平 西咪替丁西咪替丁 酮康唑酮康唑 伊曲康唑伊曲康唑 红霉素红霉素 利福平利福平 苯妥英苯妥英 卡马西平卡马西平 国内说明书相关数据国内说明书相关数据 未发现未发现 最新进展：最新进展： 关于二氢吡啶类关于二氢吡啶类CCBCCB作用的作用的CaCa2+ 2+通道亚型 通道亚型 既往研究成果既往研究成果 L-L-型型 CaCa2+ 2+通道是二氢吡啶类 通道是二氢吡啶类CCBCCB的主要作用位点的主要作用位点 二氢吡啶类二氢吡啶类CCBCCB的降压疗效源自抑制的降压疗效源自抑制L-L-型型CaCa2+ 2+通道 通道 最新进展最新进展 多种多种二氢吡啶类二氢吡啶类CCBCCB还可抑制其他还可抑制其他CaCa2+ 2+通道亚型： 通道亚型： N N、T T、P/Q-P/Q-型型Ca Ca 2+ 2+通道 通道 抑制非抑制非L-L-型型CaCa2+ 2+通道带来更多收益 通道带来更多收益 抑制非抑制非L-L-型型CaCa2+ 2+通道完善了单纯 通道完善了单纯L-L-型型CCBCCB的缺陷的缺陷 主要的主要的CaCa2+ 2+通道亚型 通道亚型 L-L-型型 N-N-型型 P/QP/Q- -型型 T-T-型型 Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353. 根据药理学和生物学特性，根据药理学和生物学特性， CaCa2+ 2+通道主要包括下列亚型 通道主要包括下列亚型 络活喜同时作用于络活喜同时作用于L L、N N、P/Q-P/Q-型型 CaCa2+ 2+通道 通道 络活喜同时阻断络活喜同时阻断L L、 N N、P/Q-P/Q-型型CaCa2+ 2+通道 通道 硝苯地平、非洛地平仅阻断硝苯地平、非洛地平仅阻断L L型型CaCa2+ 2+通道 通道 JPET 1999;291:464473 N-N-型型CaCa2+ 2+通道的分布 通道的分布 Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802 大量分布于交感神经末梢大量分布于交感神经末梢 在调控交感神经活性中发挥重要作用在调控交感神经活性中发挥重要作用 N-N-型型CaCa2+ 2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放 通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放 抑制抑制N-N-型型CaCa2+ 2+通道的临床收益 通道的临床收益： 心血管收益心血管收益 比较比较CCBCCB对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响 同时抑制同时抑制L/N-L/N-型型CaCa2+ 2+通道的 通道的CCBCCB 络活喜络活喜 西尼地平西尼地平 单纯抑制单纯抑制L-L-型型CaCa2+ 2+通道的 通道的CCBCCB 硝苯地平硝苯地平Vs. Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535 升高 1.6次/分 P0.05 络活喜同时作用于络活喜同时作用于N-N-型型CaCa2+ 2+通道，未增加心率 通道，未增加心率 络活喜和硝苯地平控释片治疗络活喜和硝苯地平控释片治疗6 6个月心率的变化个月心率的变化 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 硝苯地平控释片(n=15) 络活喜 (n=15) 降低 2次/分 P0.05 治疗后心率较基线的改变(次/分) Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535 络活喜同时作用于络活喜同时作用于N-N-型型CaCa2+ 2+通道， 通道， 显著改善左室肥厚显著改善左室肥厚 治疗治疗6 6个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝 苯地平控释片组没有明显改善苯地平控释片组没有明显改善 治疗后较基线左室重量指数治疗后较基线左室重量指数 的变化的变化(g/m(g/m 2 2 ) ) 络活喜 (n=15) 硝苯地平控释片(n=15) * * * P=NS vs. 基线 * p0.01 vs. 基线 治疗前治疗前治疗后治疗后 Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535 络活喜同时作用于络活喜同时作用于N-N-型型CaCa2+ 2+通道， 通道， 显著改善显著改善左室舒张功能左室舒张功能 治疗治疗6 6个月后，络活喜显著增加个月后，络活喜显著增加E/AE/A比值，改善左室舒比值，改善左室舒 张功能，硝苯地平控释片组没有明显改善张功能，硝苯地平控释片组没有明显改善 络活喜 (n=15) 硝苯地平控释片(n=15) * P=NS vs. 基线 * p0.01 vs. 基线 治疗后治疗后E/AE/A比值的变化比值的变化 * * E/AE/A比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功 能最敏感的指标，能最敏感的指标，E/A1E/A1提示左室舒张功能障碍提示左室舒张功能障碍 治疗前治疗前治疗后治疗后 Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535 研究观点研究观点25:525-535 抑制抑制N-N-型型CaCa2+ 2+通道的临床收益 通道的临床收益 ：肾脏收益肾脏收益 Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353. 通常的观点通常的观点 CCBCCB主要扩张入球小动脉主要扩张入球小动脉肾小球压力肾小球压力 对肾小球产生不利影响对肾小球产生不利影响 新证据新证据(2007(2007年发表年发表) ) 不同不同CCBCCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于对出、入球小动脉的作用不同，取决于 CCBCCB作用的作用的CaCa2+ 2+通道亚型 通道亚型 N-N-型型Ca Ca 2+ 2+通道： 通道： 同时分布于出同时分布于出/ /入球小动脉入球小动脉 阻断阻断N-N-型型Ca Ca 2+ 2+通道同时扩张出 通道同时扩张出/ /入入 球小动脉，降低肾小球压球小动脉，降低肾小球压 L-L-型型Ca Ca 2+ 2+通道 通道： 仅分布于入球小动脉仅分布于入球小动脉 阻断阻断L-L-型型Ca Ca 2+ 2+通道主要扩张入球小动脉 通道主要扩张入球小动脉 ，升高肾小球压，升高肾小球压 Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353. 络活喜同时作用于络活喜同时作用于 L,N,-L,N,-型通道型通道 硝苯地平仅作用于硝苯地平仅作用于 L-L-型通道型通道 出入球小动脉出入球小动脉CaCa2+ 2+通道亚型的分布 通道亚型的分布 100:342-353.Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353. 抑制抑制N-N-型型CaCa2+ 2+通道的临床收益小结 通道的临床收益小结 心血管收益: l l 预防二轻吡啶类预防二轻吡啶类CCBCCB引起的压力感受性反射引起的压力感受性反射- -无反射性增加心无反射性增加心 率率 l l 有助于改善左室肥厚、改善左室舒张功能有助于改善左室肥厚、改善左室舒张功能 肾脏收益: l l 同时扩张入球同时扩张入球/ /出球小动脉，不增加肾小球内压出球小动脉，不增加肾小球内压 Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802 络活喜：拥有雄厚循证医学证据络活喜：拥有雄厚循证医学证据 众多循证证据均表明络活喜带来更多临床获益 络活喜络活喜 更多获益更多获益: :减少脑卒中更多减少脑卒中更多 荟萃分析荟萃分析: : ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257) 4040% 1818% 1616% 1414% P=0.038 P=0.004P=0.032P=0.002 VS.VS.安慰剂安慰剂VS. VS.ACEIACEIVS.VS.ARBARB VS.VS.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂 荟萃分析荟萃分析: :PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) 脑卒中发生危险降低脑卒中发生危险降低