肾小球疾病与免疫ppt课件

肾小球疾病与免疫抑制剂肾小球疾病与免疫抑制剂 n免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制 ，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾 病的基础。 n自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以 来，糖皮质激素的种类不断增多，由于它 们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用，在 肾脏病临床治疗中应用甚广。 免疫抑制剂的发展过程免疫抑制剂的发展过程 n 1960 CTX 硫唑嘌呤 激素 n 1970 抗T细胞抗体 n 1980 环胞素A OKT3 其他单克隆抗体 n 1990 咪唑立宾 他克莫司 霉酚酸酯 来氟米特 西罗莫司 抗CD25单抗 利妥昔单抗 。 免疫抑制剂的使用免疫抑制剂的使用 n n1 1. .糖皮质激素糖皮质激素 n 2.环磷酰胺（CTX） n 3.苯丁酸氮芥 n 4.硫唑嘌呤（Aza) n 5.环孢霉素A（CsA） n 6.他克莫司（FK506） n 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） n 8.来氟米特（爱若华） n 9.雷公藤制剂 n 10.西罗莫司(SRL) n 11.利妥昔单抗-抗CD20单克隆抗体（美罗华） 糖皮质激素糖皮质激素 治疗肾小球疾病基本药物之一 n机理：抑制炎症反应 免疫抑制 需要糖皮质激素治疗的肾脏疾病 l原发性肾病综合征 l继发性肾脏疾病 l急性肾损失 激素用药原则激素用药原则 初量足、减量慢、维持长 糖皮质激素的剂量糖皮质激素的剂量 n小剂量激素 10mg/d n中剂量激素 0.50.8mg/Kg.d n诱导剂量激素1mg/Kg.d n大剂量冲击 5001000mg/d 激素冲击治疗指征激素冲击治疗指征 n重症活动性狼疮（狼疮肾炎、严重造血系 统损害、狼疮脑病） n新月体肾炎 n重症过敏性紫癜肾炎 n系统性血管炎 n新月体型IgA肾病 激素的毒副作用激素的毒副作用 诱发和加重感染 库欣样综合征 水、电解质紊乱 糖尿病 类固醇性溃疡 高血压 三大物质代谢紊乱 肌病或肌痛 骨质疏松和骨坏死 促发高凝 精神神经症状 肾脏疾病应用激素注意事项肾脏疾病应用激素注意事项 n严格掌握适应症 n详细了解病人有无禁忌症 n遵循疗程和方案 n密切观察副作用 CTXCTX的作用的作用 作用特点：双功能烷化剂，作用于免疫系统 的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫 反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用 缓慢持久 CTXCTX的使用方法的使用方法 n 2-3mg/kg/日分两次口服 n 200 mg 滴注隔日 n冲击治疗：0.5-0.75/m2体表面积，每 月1-2次 总量6-8g(150mg/kg) CTXCTX毒副作用毒副作用 n胃肠反应 n出血性膀胱炎 n肝损害 n骨髓抑制 n感染 n严重脱发 n性腺抑制 n致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、 急性白血病等 骁悉（骁悉（MMFMMF）的作用特点）的作用特点 通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和 RNA合成，进而抑制细胞生长 1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高选择性对 增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影 响）能抑制细胞毒性T细胞的产生，直接抑制B细 胞产生抗体 2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免 疫部位的白细胞聚集 3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小 球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病 变更有治疗作用 MMFMMF的用法和副作用的用法和副作用 n用法：为1-2g/日，分2次口服，1-2个月起 效，3-6个月逐渐减量（3个月无效停药） ，维持6-12个月 n毒副作用：胃肠道反应、骨髓抑制、感染 、脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 n n 为嘌呤类似物。通过抑制为嘌呤类似物。通过抑制DNADNA合成发挥细胞毒作用。用于合成发挥细胞毒作用。用于 帮助激素减量或环磷酰胺诱导缓解后维持治疗帮助激素减量或环磷酰胺诱导缓解后维持治疗. . n n 治疗方法治疗方法 1-2.5mg1-2.5mgkgkgd, (50-100mg/d)d, (50-100mg/d) n n 副作用副作用 诱发或加重感染、诱发或加重感染、 肝毒性作用、卵巢早衰、胃肠道反应肝毒性作用、卵巢早衰、胃肠道反应 、骨髓抑制当与别嘌呤醇共同使用时，可能发生严重的可、骨髓抑制当与别嘌呤醇共同使用时，可能发生严重的可 以致命的白细胞减少症，故因避免。必须同时使用这两种以致命的白细胞减少症，故因避免。必须同时使用这两种 药物时，硫唑嘌呤用量至少应减低药物时，硫唑嘌呤用量至少应减低5050，并密切监测白细，并密切监测白细 胞计数。胞计数。 环孢素环孢素A(CsA)A(CsA)及及他克莫司（他克莫司（FK506FK506） 作用机理及特点作用机理及特点 钙调神经蛋白抑制剂（钙调神经蛋白抑制剂（CNIs),CNIs),二者均抑制二者均抑制T T淋巴细胞的活化及增殖淋巴细胞的活化及增殖 。 CsACsA通过与胞浆内的受体蛋白环孢亲和素的结合形成复合物，后通过与胞浆内的受体蛋白环孢亲和素的结合形成复合物，后 者与者与 钙调神经蛋白相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系钙调神经蛋白相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系 列转录因子的活化，包括激活列转录因子的活化，包括激活T T细胞核因子（细胞核因子（NFATNFAT），抑制了），抑制了 ILIL 2 2 的基因转录。的基因转录。 FK506FK506通过与胞浆内的通过与胞浆内的FKBPFKBP12 12相结合 相结合, ,从而与钙调神经蛋白从而与钙调神经蛋白 发生发生 反应，抑制反应，抑制IL2IL2基因的表达基因的表达。 用药方法用药方法 n n CsA CsA ： 3 5mg3 5mgkgkgd d 分分2 2次服用次服用 （谷浓度（谷浓度8080150ug/ml150ug/ml） 3 3月月 2mg 2mg kgkgd 6-24d 6-24月月 n FK506: 初始剂量: 0.1mg/kg. /d 谷浓度 : 4-8ng/ml 对于明确有肾功能不全/或肾活检提示已有明显 小管间质病变者慎用此药 CsACsA与与 FK506FK506的异同的异同 CsA FK IL-2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 （naive） (primed) 对IL10的作用 - 副作用: 多毛、齿龈增生 - 高血压、高脂血症 - 肾毒性 高血糖 - 神经系统 - 对TGF的作用 提高TGF - 抑制TGF受体 - 爱若华（来氟米特）爱若华（来氟米特） n 抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化, 抑制嘧啶核苷酸合成，抑制白介素2产生。 n 可用于轻至中度狼疮、紫癜肾炎 、IgA肾炎及类 风湿关节炎合并肾损害的治疗和环磷酰胺、骁悉 诱导缓解后的维持治疗 n 初始剂量50-100mg/d，3天后改为2030mg/d维 持，不良反应有恶心、腹泻、皮疹、肝脏损害 雷公藤制剂的作用及适应症雷公藤制剂的作用及适应症 n作用于免疫抑制的多个环节： 1.诱导T细胞调亡，抑制T细胞增殖 2.抑制细胞核因子KB，抑制IL-2产生 3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善肾小球 滤过屏障通透性，改变基膜的电荷状态 n适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各 种原发性肾小球肾炎均适宜使用 雷公藤制剂的用法和副作用雷公藤制剂的用法和副作用 n常用制剂：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多 甙片、雷公藤浸膏片 n用法：雷公藤多甙片剂量10-20mg，每日3 次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效 ），3个月后逐步减量，疗程6-12个月 n毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减 少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等 n雷帕霉素(Rapamycin, RAPA)/西罗 莫斯（Sirolimus, SRL） n用于移植术后抗排斥治疗，特别环 胞素肾毒性患者，有报告引起蛋白 尿，肾脏病领域使用经验不多。 雷帕霉素靶分子抑制剂雷帕霉素靶分子抑制剂 利妥昔单抗利妥昔单抗- -抗抗CD20CD20单克隆抗体（美罗华）单克隆抗体（美罗华） n是一种直接对抗B淋巴细胞上CD20抗 原的单克隆抗体 n主要用于非何杰金氏淋巴瘤、器官移 植。近期也用于治疗一些自身免疫性 疾病、肾脏疾病。(LN、特发性膜性肾 病） 常见肾小球疾病治疗原则常见肾小球疾病治疗原则 KDIGO KDIGO 指南的评定等级标准指南的评定等级标准 1级：我们推荐（多数患者应接受推荐的治疗 方案） 2 级：我们建议(不同的患者可有不同的选择 ，个体化建议患者选择最佳的治疗方案） 未分级：根据临床普遍认识提供相应指导无适当 的证据支持 支持证据的质量评价等级分为A （高）、B（中） 、C（低）、D （极低）四级。 常见肾小球疾病治疗原则常见肾小球疾病治疗原则 n急进性肾炎 nIgA肾病 n局灶节段性肾小球硬化（FSGS） n膜性肾病 n狼疮性肾炎 n血管炎 急进性肾炎急进性肾炎 急进性肾炎（急进性肾炎（RPGN)RPGN) n 分为三型 型：抗基底膜型：血浆置换为首选治疗 型：免疫复合物型（LN、过敏性紫癜、IgAN 等） 型：寡免疫沉积型（血管炎） n 甲强龙冲击疗法：适于、 、 型 7-15mg/kg/d(0.5-1.0g/d) 3天，1-3疗程，后继口 服泼尼松1mg/kg/d，4-12周后减量 n 需联合CTX或MMF、爱诺华等 IgAIgA肾病肾病 肾功能正常肾功能正常IgANIgAN治疗建议治疗建议 n尿蛋白大于3.5g/d：激素正规治疗 n尿蛋白1-3.5g/d： ACEI/ARB（3-6月）、激 素(0.5-0.8mg/kg/d，两月始减量，至少用半 年） n尿蛋白小于1g/d：ACEI为主（ACEI/ARB双 倍剂量） 以上都需结合肾脏病理 肾功能不全的肾功能不全的IgAIgA肾病肾病 n 新月体型IgA肾病：有大量新月体形成者，给予 甲基强的松龙冲击，环磷酰胺及抗凝剂积极治疗 。并辅以血液净化等。 n Scr250umol/L,病理肾小球硬化 50%以下， 病理活动性病变为主，Pre+CTX（强的松 40mg/d并在两年内减至10mg/d， CTX1.5mg/kg/d用3月,然后予硫唑嘌呤 1.5mg/kg/d治疗至少2年） n 若硬化多，只考虑ACEI/ARB（肾功许可） IgAIgA肾病肾病-KDIGO-KDIGO指南推荐意见指南推荐意见 n不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA ，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D) n不建议GFR30ML/min的患者使用免疫抑 制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速 恶化（2C） 局灶节段性肾小球硬化（局灶节段性肾小球硬化（FSGS)FSGS) 局灶节段性肾小球硬化（局灶节段性肾小球硬化（FSGS)FSGS) n 以ACEI/ARB、降压、降脂为基础 n 足量糖皮质激素，较长时间用药 泼尼松1mg/kg( 最大剂量为80mg）至少4周，若耐受最长16周 n 激素抵抗性FSGS，建议CsA3-5mg/kg/d,分2次服 药，至少使用4-6个月，如果获得缓解，建议继续 使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量。 n 其他免疫抑制剂：普乐可复、MMF、爱诺华 膜性肾病膜性肾病 膜性肾病治疗膜性肾病治疗 n蛋白尿3g/d，无NS，肾功正常： ACEI/ARB n尿蛋白3-6g/d，无症状： ACEI/ARB ，监 测 n尿蛋白6g/d，6月以上或血Alb25g/L： 激素+CTX、他克莫司/CsA n不推荐激素单药 膜性肾病初始治疗膜性肾病初始治疗（KDIGOKDIGO指南推荐）指南推荐） n推荐口服/静脉激素隔月交替并联合口服烷 化剂，6个月 n与苯丁酸氮介相比，建议使用CTX n推荐初始方案后进行至少6个月保守治疗（ 除非肾功能恶化），再对患者缓解情况进 行评估 n不推荐激素单药、不建议MMF、RTX、 ACTH用于初始治疗 膜性肾病初始治疗替代方案膜性肾病初始治疗替代方案（KDIGOKDIGO指南推荐指南推荐 ） n对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推 荐使用CsA或TAC至少6个月 n若CNI治疗6个月未缓解，建议终止其治疗 n获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低 CNI药物剂量至初始剂量的50%并维持至少 12个月 狼疮性肾炎狼疮性肾炎 狼疮性肾炎狼疮性肾炎 I轻微系膜性狼疮肾炎 II系膜增生性狼疮肾炎 III局灶性狼疮肾炎(活动性病变和硬化性病变) IV弥漫增生性狼疮肾炎（节段(S)与球性(G)，活动 性(A)和硬化性(C)） V膜性狼疮肾炎 VI晚期硬化性狼疮肾炎 Weening et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250 仅有血清学检查异常 无临床表现 密切追踪暂不用药 轻症表现，尿蛋白3g/d无大量RBC 肾功正常，病理型者 P20-40mg/d,CTX? 肾病综合症、尿RBC多少不定 肾功正常病理、型 P1mg/kg/d+CTX 全身活动病变和/或肾炎 综合征、少尿Scr 病理型细胞坏死 血管炎、襻坏死 P冲击治疗 P+CTX 伴血栓性血小板减少加用小剂量阿司匹 林等抗血小板凝聚药物 病情呈慢性过程,肾病理 改变也以慢性病变为主 不要盲目长期大剂量 使用激素和细胞毒药物 狼疮肾炎出现肾衰竭 短期内肾功能迅速恶化 影像学显示肾脏未缩小 狼疮肾炎病史未超过 2年 狼疮肾炎有活动表现 治疗的指针 难治性狼疮肾炎难治性狼疮肾炎 指对规范治疗无效或依赖，疾病迁延不愈或反复发作。 患者常存在固定的蛋白尿，血尿，氮质血症和高血压 肾脏病理常为III型、IV型、V型或V+III型、V+IV型 治疗： 激素+CTX冲击 激素+CsA/MMF/FK RTX 加用免疫球蛋白、血浆置换、免疫吸附 CTX大剂量化疗或加干细胞移植 激素+MMF+CsA 激素+MMF+FK506 多靶点治疗 多靶点治疗多靶点治疗 n 骁悉 0.5g bid （体重50kg的患者剂量为0.75g/d） n FK 506 2mg bid（ （体重50kg的患者剂量为3 mg/d） 使血药浓度维持于4-7 ng/ml。 甲基强的松龙 冲击治疗（0.5g/d3天） 强的松0.6mg/kgd4 8周后缓慢减量维持 白细胞计数3000/mm3，CD4计数200/ul，应减量治疗 白细胞计数2500/mm3，CD4计数150/ul，应停止治疗 狼疮性肾炎狼疮性肾炎KDIGOKDIGO治疗指南治疗指南 和和型型LNLN治疗治疗 激素及免疫抑制剂使用取决肾外狼疮临床表现（ 未分级） 尿蛋白大于3g，病理改变轻微或增生硬化改变LN ，建议使用激素或钙调蛋白抑制剂（CNI)（2D） 增殖性增殖性LNLN治疗治疗 初始诱导缓解：推荐联合应用糖皮质激素 (1A)和免疫抑制剂（如环璘酰胺(1B)或霉酚 酸酯(MMF,1B) 对于严重增生性肾炎（快速进展肾功不全 ，弥漫性（50%）肾小球新月体形成或血 管襻坏死），考虑采用足量间断CTX冲击 治疗。 维持治疗：推荐将小剂量糖皮质激素（ 10mg/d泼尼松或其他等量糖皮质激素）与 MMF(1-3g/d) (1B)、硫唑嘌呤（AZA,1.5- 2.5mg/(Kg.d)(1B)或CIN(当不能耐受AZA及 MMF时)(2C)联合使用 型型LNLN治疗治疗 对于蛋白尿属非肾病综合征范畴且肾功正常单 纯型LN，推荐使用羟氯奎、肾脏保护及控制 肾外狼疮治疗(1B) 对于持续存在肾病综合征范畴蛋白尿单纯型 LN，建议用适量糖皮质激素及以下任意一种免 疫抑制剂治疗，即MMF、AZA(2D)、CTX(2C) 或CNI(2C) 对于肾活检确定+、+型的LN患者，推荐 治疗方案分别同或型LN患者(1C) 对于LN复发患者建议使用原治疗方案诱导缓解治 疗(2B) 若重复使用原方案治疗导致CTX过量，推荐使用 不含CTX的初始治疗方案(2B) 若怀疑患者肾脏病理分型发生变化或不能确定肾 脏病变程