恶性淋巴瘤分类及进展概说

恶性淋巴瘤分类及进展概说 中山大学肿瘤医院 管 忠 震 淋巴细胞的发生、分化与分布 骨髓造血干细胞 髓系干细胞淋巴干细胞 巨核细胞 粒细胞红细胞Bursa of Fablelus Thymus 发育为B细胞发育为T细胞 T细胞的发育 淋巴干细胞 血循环 胸腺皮质 髓 质 成熟胸腺细胞 血循环 外周淋巴组织（T区） （BM ） Pre-T-cell（TaT ） T-淋母淋巴瘤 CD4（ ） CD8（ ） 周围T淋巴瘤 B细胞的发育 淋巴干细胞 法氏囊 ProB Pre-B 成熟B细胞 抗原刺激：转化，增殖 淋巴 母 外周淋巴组织（B区） 浆细胞产生抗体 （中心母细胞，中心细胞） B细胞淋巴瘤 (BM) (BM?)原B B淋母淋巴瘤 NHL工作分型（1982） 低度恶性 A 小淋巴细胞性 Indolent B 滤胞性，小裂细胞为主型 C 滤胞性，小裂细胞与大细胞混合型 中度恶性 D 滤胞性，大细胞型 Aggressive E 弥漫性，混合细胞型 F 弥漫性，大细胞型 G 弥漫性，大细胞型 高度恶性 - H 免疫母细胞型 Highly I 淋巴母细胞型 Aggressive J 小无裂细胞型 Bukitts 非Bukitts 其它 - - 工作分型的优缺点 优点： （1）指示预后，便于归类治疗 （2）基本上已为各国临床界共同接受和应用 （3）具有一定的可重复性 主要缺点： 未包括近年来新发现的一些淋巴瘤类型 WHO淋巴类肿瘤的分类（2001） B细胞肿瘤 1、前B细胞肿瘤 （1）前淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 2、外周B细胞肿瘤 （1） B细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 （2）淋巴浆细胞淋巴瘤（免疫细胞瘤） （3）套细胞淋巴瘤 （4）滤泡性淋巴瘤（I、II、III级） （5）边缘带B细胞淋巴瘤 A：结外（低度恶性B细胞粘膜相关淋巴细胞瘤）B：结内（单核样细胞B细胞淋巴瘤） （6）脾边缘带B细胞淋巴瘤（外周循环中的绒毛状淋巴细胞） （7）毛细胞白细胞 （8）浆细胞瘤/骨髓瘤 （9）弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤（亚型：原发纵隔大细胞B细胞淋巴瘤） （10）伯基特淋巴瘤/白血病 （11）血管内大B细胞淋巴瘤 （12）原发渗液性淋巴瘤 T细胞和NK细胞肿瘤 1、前T细胞肿瘤 （1）前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 （2）NK母细胞淋巴瘤 2、外周T细胞和NK细胞肿瘤 （1）T细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病 （2）大颗粒淋巴细胞白血病 A：T细胞型 B：NK细胞型 （3）蕈样霉菌病/Sezary症候群 （4）外周T细胞淋巴瘤、非特异型（暂定细胞类型：中等大细胞型、中与大细 胞混合型、大细胞型：暂定亚型：皮下泛T淋巴细胞瘤、肝脾型 T细胞淋 巴瘤） （5）血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤 （6）结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 （7）肠T细胞淋巴瘤（有/无肠病） （8）成人T细胞淋巴瘤/白血病HTLV（+） （9）间变性大细胞淋巴瘤（ T和未定型） （10）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 （11）肝脾T细胞淋巴瘤 Newly Recognized Subtypes of NHL(约占 20%） 外套带淋巴瘤（外套细胞淋巴瘤）Mentle Cell Lymphoma 间变大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma) 边缘带淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma) 单核样B细胞淋巴瘤（Monocytoid B-Cell Lymphoma) 粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤（MALT Lymphoma) 原发纵隔大B细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（Angio-immunoblastic T-Cell Lymphoma) 血管中心性淋巴瘤（Angio Centric lymphoma)（NK/T细胞淋巴瘤） 周围T细胞淋巴瘤（Peripheral T-Cell Lymphoma)，非特异性 成人T细胞淋巴瘤/白血病 (Adult T-Cell Lymphoma/Leukemia) NHL的各亚型：按发生频率排列 （全球9个医学中心，1400例） 弥漫性大细胞型（B） 31% 滤泡性淋巴瘤 22% 边缘带，结外（MALT） 8% 周围性T细胞型 7% 小淋细胞（ B）型 7% 外套细胞型 6% 原发纵隔大B细胞 2% 间变性大细胞淋巴瘤 2% Burkitt-like B细胞 2% 边缘带Nodal 2% T细胞淋巴母细胞型 2% 淋巴浆细胞型 1% Burkitt型 60 岁 PHb 正常 E病变区域 4 S分期 III-IV Blood 104: 1258, 2004 1795例患者按FLIPI分组 的生存情况 Blood 104: 1258, 2004 晚期惰性淋巴瘤CVPR维持治疗的III期 临床试验结果 （ E1496 ） 结论： 加rituximab维持 治疗能延长用CVP治疗的 晚期惰性淋巴瘤的PFS ， 能否延长生存期有待进一 步观察 ASCO 2005 中度恶性淋巴瘤治疗进展 （以DLCL为代表） . Treatment of Intermediate Grade NHL Regimen CR (%) unmatained continuous CR (%) First Generation C-MOPP 40 30 CHOP 50 30 BACOP 50 35 COMLA 50 30 CAP-BOP 65 35 Second Generation ProMACE-MOPP 75 50 m-BACOD 70 50 Third Generation ProMACE-CytaBOM 80 60 COP-BLAM III 85 65 MACOP-B 85 65 四种不同NHL治疗方案疗效比较 ECOG，SWOG 随机 对照研究结果 DLBCL的治疗 CHOP或R-CHOP为标准治疗方案 所谓二代、三代方案疗效无改善 Non Hodgkin Lymphoma -Aggressive B Cell Lymphoma DLCL DML D immunoblastic Medist B-cell lymphoma Anaplastic Large Cell Lymphoma -(Ki-1 Lymphoma, T Predominate) Treatment CHOP 6 Sensitive Relapse 1 or CR 2 Consider APSCT+HD Chemotherapy Refractory or Relapsed Salvage Chemotherapy: IMVP-16 DHAP DICE EPOCH Treatment Results 19931997 Followed up until Dec 2001 # 227 cases 5y OS 54.1% 5y DFS 40.6% Aggressive B cell Lymphoma OS of 227 cases treated 1993-1997 CHOP q2w vs q3w Conclusion Intensified CHOP with the support of G-CSF may be beneficial for M- H/H risk DLCL patients APSCT With BEAC Intensive Chemotherapy for Refractory and Relapsed lymphoma patients 最佳选择：CR2 / Relpse1 IPI Hi Risk：CR1 ? BEACBEAC BCNU 300mg/2BCNU 300mg/2 EtoposideEtoposide 1200mg/m2 1200mg/m2 AraAra-C 1500-2000mg/m2-C 1500-2000mg/m2 CTX 36004000mg/m2CTX 36004000mg/m2 ASC ASC reinfusedreinfused 2448h 2448h following completion of following completion of ChemoChemo Results All patients obtained prompt and sustained hematopoietic reconstitution 1 year Survival 61.2% 2 year Survival 53.4% 3 year Survival 53.4% Salvage therapy of DLCL Which Regime is best choice: IMVP-16 DHAP ESHAP Only Brief Response DICE EPOCH 5d cont. inf. Better Response and Tolerability? DHAP for Refractory or Relapsed DLCL #27 CR 8, PR 4, RR 44.4% MST 8.3m, 1ys 30.8% , 2ys 19.3% MRP 4.8m G3/4 Neutropenia 15 (57.7%) G3/4 Thrombocytopenia 21 (80.6%) EPOCH for Refractory or Relapsed DLCL n=21 (B 14 T 7) CR 4 PR 5 Overall RR 9/21=42.6% B cell RR 50.0% T cell RR 28.6% G3/4 Toxicity Neutropenia 30.1% Febrilneutropenia 11.1% Thrombocytopenia 8.3% Cardiovascular 0 R-TT Salvage Therapy Rituximab 375mg/m2 d1 Paclitaxel 200mg/m2 3hr inf d1 Topotecan 1mg/m2 30min inf d115 GCSF d616 R-TT Salvage Therapy MDACC experience Reap Rate% Clinical trial N Refractory Relapsed Taxol 44 15% 50% Topotecan 40 12% 43% T-T 63 31%(6%) 62 (18) % R-TT 45 55(25)% 80(60)% R-ICE in Relapsed/Refractory B -DLCL Reap Rate Clinical trial N Refractory Relapsed ICE 161 46(16)% 85(35)% R-ICE 35 57(31)% 96(70)% DLCL Sensitive Relapse(#109) A. Hi Dose chemo+ABMT (#55) median Follow Up 83个月 缓解率 83.6% 75个月存活 46% (CR) (78.2%) B.继续常规补救化疗DHAP (#54) 缓解率 44.4% 75个月存活 12% CR）(40.7%) DLCL，干细胞移植/HD-化疗适应症 Relapse 1 CR2 CR1 （IPI Hi-risk patients) Poor Risk NHL的治疗新方案 ACBVP (Gela) 疗效优于CHOP Herve Tilly , Blood 102(3): 4285, 2003 Poor Risk Aggressive Lymphoma 1 IPI prog factor , #708 eligible 635 CR% 治疗相关死亡 5yEFS OS CNS prog ACBVP 58% 13% 39% 46% CHOP 56% 7% 29% 38% Higher P 0.5 0.014 0.005 0.036 结论：ACBVP 毒性较高，但生存率改 善 ACBVP (GELA) 4 Induction Courses, q3wk ADR 75 mg/m2 iv d1 CTX 1200 mg/m2 iv d1 VDS 2 mg/m2 iv d1, d5 Bleo 10mg im d1, d5 Pred 60 mg/m2 p.o d1 5 IT MTX d2, G-CSF d6 13 ACBVP sequential consolidation MTX 3g/m2 iv drip /14d 2 courses LV Rescue VP-16 300mg/m2 iv g14d 4 courses IFO 1500mg/m2 + mesna Ara-c 100mg/m2 ih qd 4days/14d 2 courses 共14天 8周期巩固治疗 Poor Risk NHL, 2/3不良因素，60 ACBVP C Seq consolidation R Primary HDT CR% 5yEFS 5yOS ACVBP(181) 64 468% 608% HDT(189) 63 398% 528% Conclusion Early HDT c ASCT in Hi-Risk NHL pts was inferior to ACVBP Regime. The received dose intensity before HDT was too low. Rituximab 单药 可评价病例 52 CR 5 PR 12 CR+PR 17(33%) RR (ITT) 31% DLCL, CHOP vs R-CHOP GELA 随机对照实验 n=399, 60% IPI 中高危/高危 DLCL，stage - age 60-80 CHOP8 CR 64% R p=0.007 R-CHOP8 CR 77% GELA study CHOP8 R-CHOP8 EFS 43% 62% P=0.00012 DFS 64% 76% P=0.0195 OS 61% 73% P=0.0065 低危患者（低危患者（IPI 0-1IPI 0-1）的）的DFSDFS P 0.001P 0.001 高危患者（高危患者（IPI 2-3IPI 2-3）的）的DFSDFS P 0.05P 0.05 Epratuzumab (HLL2) 另一人源化抗CD22单抗 难治复发、DLCL 24例，其中47%曾用美 罗华失效 可评价17例， CR 2 （12%） PR 3 （18%） Radioimmuno conjugates 131I-tositumomab(Bexxar) 鼠抗CD-20 IgG2a单抗结合131 I Low Grade or Transformed NHL 42例，35（83%）有效 Intermediate grade NHL 17例，7例（41%）有效 Expanded Access Trial Evaluable pts 394 RR 232 (59%) CR 104 (26%) Ibritumomab （鼠IgG1-K单抗）抗CD20与90Y联接 难治复发低中恶NHL51例 低恶 RR 67% CR 26% 中恶 RR 43% 套细胞淋巴瘤 过去常被诊断为弥漫小裂细胞型 免疫组化:CD5(+), CD20(+), CD10() CD23(-), CD43(+) Cycline D1(+) 分子遗传学: t(11;14)常见 临床常广泛侵犯，BM及血液异常及肠侵犯常见 ，可有巨脾 进展迅速，治疗反应差，“Incurable” 套细胞淋巴瘤 CHOP效果差，多复发。 未有标准治疗方案，应进入Clinical Trial R-CHOP提高疗效 CHOP+放疗干细胞移植研究 Fludarabine, Cladribine 有效 Hyper CVAD/Hi dose MTX-Ara-C RR 93.5% 移植3y OS 92% (JCO DEC 98, Kbouri et al) R-Hyper CVAD Rituximab 375mg/m2 iv inf 4- 6hrs CTX 300mg/m2 iv q12h x6 dose d2-4 mesna 600mg/m2/d CI d2-4 VCR 2mg iv d5,d12 ADR 25mg/m2/d CI 240 d5,d6 Dex 40mg/d p.o d2-5,d12-15 每3周重复 关注新药：Velcade，Lenalidomide MANTLE CELL LYMPHOMA ASCO 2004 Abst 6501 CHOP ( 60例 ) R R-CHOP （62例） CR: 7% v 34% OR: 75% v 94% Toxicity:无大差别 TTF: 14% v 22% R-CHOP: well tolerated 1st line therapy 胃MALT 淋巴瘤 典型免疫组化结果: CD10(-), CD5(-),CD20(+) CD23(-/+),CD43(-/+), CyclineD1(-),bcl-2 follicle(-) 有时并有DLCL，应按DLCL治疗 H.Pylor往往(+) 胃MALT 淋巴瘤 Stage IE, H.Pylori(+) 抗菌素治疗观 察 Stage IE, II, H.Pylori(-) RT30-36Gy 有以下表现者需联合化疗或局部RT 胃出血，巨块，持续进展，明显症状 仅在其他治疗(包括RT)无效者才考虑手术 MALT淋巴瘤,其他部位 可从肺、肠、结膜，涎腺，前列腺等部位 发生 与感染无明确关系 RT首选，可能治愈， 有些病灶可手术或手术+RT 广泛病变可参照滤泡性淋巴瘤治疗 淋巴母细胞淋巴瘤 Highly Aggressive LBL-T：SIg(-)，CD10(-)，CD19/20(-) CD3(-/+) CD 4/8(+/+) CD2(+) CD7(+) TdT(+) LBL-B: Sig(-) CD10(+) CD19(+) CD20(-/+) TdT(+) 淋巴母细胞淋巴瘤的治疗 注意防止溶瘤综合征 (别嘌呤醇,水化) 按ALL方案治疗或考虑BFM-90方案 高剂量CTX, ADR+VCR-Asparaginase 诱导化疗+I.T.预防+强化及维持治疗 总疗程2年 高危病人考虑干细胞移植治疗 伯基特淋巴瘤(小无裂) Highly Aggressive 典型临床表现:面颊部，腹块 典型免疫化:SIg(+),CD10(+),CD20(+), TdT(-),Ki 67+(100%),bcl-2( -) 低危:腹块,已完全切除 腹外单个肿块 LDH正常 高危:所有非低危病例 小无裂淋巴瘤的治疗 注意防止溶瘤综合征 大剂量，短疗程，中枢预防 联合化疗，包括高剂量强度烷化剂+蒽环 类+鞘内注射+HD-MTX 推荐CoDox-M/JVAC方案 高危病例考虑干细胞移植 CODOX-M (每2-3周重复与IVAC交替，共3-4个月) CTX 800 mg/m2 d1, 200 mg/m2 d2-5 VCR 1.5 mg/m2 d1, 8, 15 ADR 40 mg/m2 d1 MTX 6.7 g/m2 24h, iv inf 第36h起，CF Rescue d10* MTX 12 mg I.T. d15 Ara-c 70 mg I.T. d1-3 *第36h起，先注CF192mg/m2 iv, 随后12mg/ m2 im. 直至MTX 血浓度10-8 IVAC IFO 1.5 g/m2 d1-5 VP-16 60 mg/m2 d1-5 Ara-c 2 g/m2 iv q12h, d1, 2 MTX 12 mg IT d5 周围T细胞性淋巴瘤 疗效比DLBCL差 未有标准治疗方案 可参照Hi-Risk DLCL治疗 CHOPSalvage Hi Dose or Clinic