避孕节育随访服务-避孕药具不良反应监测与防治

李 瑛 国家人口计生委计划生育药具 不良反应监测中心 2009.052009.05 避孕药具不良反应监测与防治避孕药具不良反应监测与防治 1 内内 容容 pp避孕药具不良反应监测的国内外进展避孕药具不良反应监测的国内外进展 pp我国避孕药具不良反应监测的背景和需求我国避孕药具不良反应监测的背景和需求 pp避孕药具不良反应避孕药具不良反应/ /不良事件监测体系和方法不良事件监测体系和方法 pp避孕药具不良反应避孕药具不良反应/ /不良事件监测报告程序不良事件监测报告程序 pp避孕药具不良反应的评价和处理避孕药具不良反应的评价和处理 pp避孕药具不良反应的防治策略与措施避孕药具不良反应的防治策略与措施 2 概述概述 药物不良反应药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）主要是主要是 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的 或意外的有害反应。或意外的有害反应。 主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继 发反应、特异性遗传素质等。 药品不良反应监测是指药品不良反应的发现、报告、评药品不良反应监测是指药品不良反应的发现、报告、评 价和控制过程。价和控制过程。 医疗器械不良事件（医疗器械不良事件（medical medical device device adverse adverse event, event, MDAEMDAE）是指获准上市的、合格的医疗器械在正常使用情是指获准上市的、合格的医疗器械在正常使用情 况下，发生的或可能发生的任何与医疗器械预期使用效况下，发生的或可能发生的任何与医疗器械预期使用效 果无关的有害事件。果无关的有害事件。 医疗器械不良事件监测是指对医疗器械不良事件的发现医疗器械不良事件监测是指对医疗器械不良事件的发现 、报告、评价和控制的过程。、报告、评价和控制的过程。 3 国外药品不良反应监测进展国外药品不良反应监测进展 历历历历史上曾史上曾发发发发生生过过过过无数例因无数例因药药药药品引起器官功能品引起器官功能损损损损害、致残害、致残 致死事件致死事件: : 19501950年年 女女婴婴婴婴的外生殖器男性化畸形的外生殖器男性化畸形（600600多例）多例） 与母与母亲亲亲亲孕期服用孕激素有关；孕期服用孕激素有关； 19611961年年 “反反应应应应停停” ” （沙利度安）（沙利度安）- -海豹儿海豹儿（1 1万万 多例）多例）； 19661966年年 己己烯烯烯烯雌酚雌酚- -阴道腺癌阴道腺癌（8 8例）例）等。等。 4 避孕器具不良事件的警示避孕器具不良事件的警示 2020世纪世纪7070年代，年代，DalkenDalken Shield Shield宫内节育器因导致感染性宫内节育器因导致感染性 流产和其后的死亡等不良事件被美国流产和其后的死亡等不良事件被美国FDAFDA停止销售。停止销售。 美国美国FDAFDA医疗器械管理条例（医疗器械管理条例（Regulation of Medical Regulation of Medical Devices by the Food and Drug AdministrationDevices by the Food and Drug Administration）在器械在器械 条例立法史中提及的死亡和伤害事件数据多数与三类器械相条例立法史中提及的死亡和伤害事件数据多数与三类器械相 关：关： 人工心脏瓣膜，人工心脏瓣膜，512512例死亡，例死亡，300300例伤害事件例伤害事件 心脏起搏器，心脏起搏器，8989例死亡，例死亡，186186例伤害事件例伤害事件 宫内节育器，宫内节育器，1010例死亡，例死亡，80008000例伤害事件例伤害事件 欧美、日本、澳大利亚和新西兰都将宫内节育器作为第欧美、日本、澳大利亚和新西兰都将宫内节育器作为第 类医疗器械（植入人体，必须监测）列入全国性的医疗器械类医疗器械（植入人体，必须监测）列入全国性的医疗器械 上市后监测项目。上市后监测项目。 5 国外不良反应监测工作进展国外不良反应监测工作进展 p1962,美国食品药品监督管理局（FDA)：3500报告表 p1963,澳大利亚药品评价委员会(ADEC) ：“蓝卡”报告表 向澳大利亚医疗产品管理局(TGA)报告 p1964,英国药品安全委员会(CSD):“黄卡”制度，后更名为 英国药物安全委员会(CSM) p1968，国际药品不良反应监测中心由世界卫生组织(WHO) 在美国Alexandria Virginia（10个国家） 6 国外不良反应监测工作进展国外不良反应监测工作进展 pp 西方发达国家开展药品不良反应监测已有西方发达国家开展药品不良反应监测已有30-4030-40年历史，对新产品年历史，对新产品 研究开发、临床应用和市场销售都产生了良好的指导作用，有效地研究开发、临床应用和市场销售都产生了良好的指导作用，有效地 维护使用者的健康。维护使用者的健康。 qqWHOWHO药物监察国际合作中心（药物监察国际合作中心（UMC): 1978UMC): 1978年在瑞典乌普萨那建立现年在瑞典乌普萨那建立现 在，近在，近8O8O个国家作为成员国或联系国参加了这个国际性组织，覆盖个国家作为成员国或联系国参加了这个国际性组织，覆盖 了全球了全球85%85%以上人口。以上人口。 qq国际医学组织委员会（国际医学组织委员会（CIOMSCIOMS）: :从从19871987年开始建立了另一套年开始建立了另一套ADRADR报报 告制度。收集有或没有明显因果关系的药品不良事件（告制度。收集有或没有明显因果关系的药品不良事件（ADEADE）；）；收集收集 正常用法用量下和超剂量用药、药物混用、滥用情况下的正常用法用量下和超剂量用药、药物混用、滥用情况下的ADRADR；可以可以 直接或间接地调查、分析、估计各种药品的直接或间接地调查、分析、估计各种药品的ADRADR发生率。发生率。 7 黄卡系统在避孕药监测中的作用 p在19681984年间，英国的药品安全委员会（CSM）为了评 价甾体类口服避孕药（OC）与抗惊厥药或抗生素之间的交互 作用时，运用了“黄卡系统”:结果发现 p 监测对象中有43例妇女使用OC同时服用抗癫痫药而怀 孕 p 63例妇女使用OC同时服用抗生素的妇女而怀孕 p 提出抗癫痫药或抗生素与OC同时使用将影响避孕效果 p这一研究结果用于指导临床安全使用避孕药。 8 监测体系和方法监测体系和方法 自愿报告制度自愿报告制度 (Spontaneous reporting system)(Spontaneous reporting system) 处方事件监测（处方事件监测（Prescription-event MonitoringPrescription-event Monitoring，PEMPEM) ) 医院集中监测系统医院集中监测系统 (Intensive hospital monitoring (Intensive hospital monitoring system)system) 病例对照研究病例对照研究 (Case-control study)(Case-control study) 队列研究队列研究 (Cohort study)(Cohort study) 记录联接记录联接 ( (Recorded linkage)Recorded linkage) 9 新西兰新西兰IUDIUD集中监测项目集中监测项目 曼月乐和母体乐曼月乐和母体乐MCuMCu 375 375 在上市后监测期间的结果比较在上市后监测期间的结果比较 qq母体乐母体乐 MCu375MCu375：1991 1991 20012001年放置的年放置的IUDIUD队列为队列为 16,000 16,000 名新西兰名新西兰 妇女。妇女。 qq曼月乐曼月乐 IUDIUD：1998 1998 20042004年放置的年放置的 IUDIUD，队列现已超过队列现已超过80008000名妇女名妇女 。 置入困难事件：置入困难事件：曼月乐曼月乐 3.6%3.6%， 母体乐母体乐 1.4%1.4%，RR = 2.7 RR = 2.7 (95% CI = 2.2 - 3.3) (95% CI = 2.2 - 3.3) 置入不良反应：置入不良反应：曼月乐曼月乐 2.2%2.2%， 母体乐母体乐 1.3%1.3%，RR = 1.75 RR = 1.75 (95% CI = 1.4 - 2.3) (95% CI = 1.4 - 2.3) 10 自愿报告制度（自愿报告制度（SRSSRS） 自愿报告制度（自愿报告制度（SRSSRS），），是一种自觉自愿并有组织的管是一种自觉自愿并有组织的管 理制度，被许多国家广泛采用。监测报告制度简便易行，监理制度，被许多国家广泛采用。监测报告制度简便易行，监 测面广，费用很低，而且不受时间限制，能够及时发现问题测面广，费用很低，而且不受时间限制，能够及时发现问题 和提出问题，初步确定药具与所发生问题的因果关系，因此和提出问题，初步确定药具与所发生问题的因果关系，因此 在发达国家广泛采用。在发达国家广泛采用。 11 Report SourcesReport Sources www.carm.otago.ac.nz/carm 12 13 我国避孕药避孕药具依法管理面临挑战我国避孕药避孕药具依法管理面临挑战 中华人民共和国药品管理法 突发公共卫生事件应急条例 药品不良反应监测管理办法 医疗器械监督管理条例 计划生育技术服务管理条例 14 开展避孕药具不良反应报告的必要性避孕药具不良反应报告的必要性 pIUD是我国育龄妇女的主要避孕措施。IUD使用中存在着许 多不良事件，常见的有疼痛，出血、月经改变，严重的不良 事件则有严重贫血、盆腔炎、异位妊娠、子宫穿孔、IUD移 位到腹腔及其他脏器，严重者导致直肠狭窄、直肠穿孔、膀 胱瘘、尿道瘘等，甚至死亡。 p避孕药品种涉及短效口服避孕药、长效口服避孕药、注射 避孕针、皮下埋植剂、紧急避孕片等。使用中涉及血栓栓塞 、脑卒中、心肌梗塞、肿瘤（乳腺癌、宫颈癌、肝脏良性和 恶性肿瘤）、失明等严重不良反应。 15 必要性必要性 计划生育是我国长期坚持的基本国策，为育龄计划生育是我国长期坚持的基本国策，为育龄 群众提供安全、及时、有效的避孕节育措施是群众提供安全、及时、有效的避孕节育措施是 人口和计划生育工作的重要任务人口和计划生育工作的重要任务 保证避孕药具的安全、有效是政府监督管理部保证避孕药具的安全、有效是政府监督管理部 门的职责和目标，对上市避孕药具进行不良事门的职责和目标，对上市避孕药具进行不良事 件监测和风险管理是实现这一目标的基本手段件监测和风险管理是实现这一目标的基本手段 避孕药具的问题多为国外研究结果，国内实际避孕药具的问题多为国外研究结果，国内实际 应用中发生的情况尚不十分明确应用中发生的情况尚不十分明确 16 必要性必要性 我国避孕药具的使用特点： 健康人使用健康人使用; ; 使用人数众多使用人数众多; ; 个体使用周期长。每个人在几十年的生个体使用周期长。每个人在几十年的生 育期都要选择至少一种避孕药具。育期都要选择至少一种避孕药具。 我国实行避孕药具政府采购和免费发放我国实行避孕药具政府采购和免费发放 这些特点决定了避孕药具的安全性比普通 药品更为重要，必须格外关注。 17 2004-2006 2004-2006年年政府采购目录政府采购目录撤出的避孕药撤出的避孕药 口服避孕片口服避孕片0 0号（短效）号（短效） 复方左旋炔诺孕酮滴丸（短效）复方左旋炔诺孕酮滴丸（短效） 双炔失碳酯片（速效）双炔失碳酯片（速效） 左旋炔诺孕炔雌醚片（长效）左旋炔诺孕炔雌醚片（长效） 左旋炔诺孕酮片（紧急口服避孕药）左旋炔诺孕酮片（紧急口服避孕药） 避孕反应抑制片（辅助口服避孕药）避孕反应抑制片（辅助口服避孕药） 炔诺酮滴丸（探亲避孕丸）炔诺酮滴丸（探亲避孕丸） 20062006年年政府采购目录政府采购目录新增的避孕药新增的避孕药 复方左炔诺孕酮片(217) 壬苯醇醚栓 壬苯醇醚膜 18 20042004年从年从政府采购目录政府采购目录撤出的撤出的IUDIUD MCu375MCu375宫内节育器宫内节育器 花式宫内节育器花式宫内节育器 固定式铜宫内节育器固定式铜宫内节育器 高支撑力宫内节育器（高支撑高支撑力宫内节育器（高支撑165165、高支撑含铜、高支撑含铜、OCuOCu 高高 支撑药铜、药支撑药铜、药OcuOcu、活性金属环型活性金属环型165165等）等） V V铜宫内节育器（铜宫内节育器（ VCuVCu宫内节育器）宫内节育器） 金塑铜宫内节育器金塑铜宫内节育器 铜珠宫内节育器铜珠宫内节育器 20062006年年政府采购目录政府采购目录新增的新增的IUDIUD MCu375型宫内节育器 （四平市鑫力医疗器械） HCu280型花式宫内节育器 19 需研究解决的问题需研究解决的问题 存在避孕药的严重不良反应问题存在避孕药的严重不良反应问题 有很多与避孕药具相关的健康问题尚不清楚有很多与避孕药具相关的健康问题尚不清楚 目前的计划生育技术服务网络尚未覆盖不良反目前的计划生育技术服务网络尚未覆盖不良反 应的监测应的监测 从管理部门到技术服务部门未有规范化监督管从管理部门到技术服务部门未有规范化监督管 理机制和技术管理条例理机制和技术管理条例 技术服务人员尚未接受过相关专业知识的系统技术服务人员尚未接受过相关专业知识的系统 培训培训 20 计划生育药具不良反应监测体系框架计划生育药具不良反应监测体系框架 国家食品药品 监督管理局 国家药品不良反应监测中心 省级药品不良 反应监测中心 国家人口计生委计划生育国家人口计生委计划生育 药具不良反应监测中心药具不良反应监测中心 乡镇 卫生院 县（区）级计划 生育服务站 国家人口和计划 生育委员会 社区卫生 保健中心 乡级计划生 育服务站 地级计划生 育服务机构 省级计划生 育服务机构 21 国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心的国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心的 组织架构组织架构 学术术委员员会 国家人口计计生委 计计划生育药药具不良反应应 监测监测 中心 实验实验 室监测监测 部信息部 计计划生育药药具不良反应监测应监测 哨点 培训部 理事会 22 建立国家避孕药具不良反应监测体系 pp20052005年年1010月国家人口计生委科技司启月国家人口计生委科技司启 动动1010个哨点的不良反应个哨点的不良反应/ /不良事件报告不良事件报告 工作。工作。 pp20072007年年6 6月启动另外月启动另外2020个省的试点不个省的试点不 良反应良反应/ /不良事件报告工作，全国不良事件报告工作，全国3131个个 省市均设立避孕药具不良反应监测试省市均设立避孕药具不良反应监测试 点。点。 pp20082008年年6 6月全国月全国3131个省市扩展到个省市扩展到105105个个 避孕药具不良反应监测试点。避孕药具不良反应监测试点。 基层（县）用户 计划生育药具 不良反应监测中心 直 报 国家人口计生委 乡镇 23 避孕药具不良报告程序与规范避孕药具不良报告程序与规范 qq报告机构：报告机构：县县级级计划生育服务机构是避孕药具不良反应报告计划生育服务机构是避孕药具不良反应报告 的主要机构。的主要机构。 qq报告人员：报告人员：报告机构中具有执业资质的专业技术人员，包括报告机构中具有执业资质的专业技术人员，包括 执业（助理）医师、执业药师和执业护士等。执业（助理）医师、执业药师和执业护士等。 qq受理机构：受理机构：国家人口和计划生育委员会计划生育药具不良反国家人口和计划生育委员会计划生育药具不良反 应监测中心负责受理并向国家药品不良反应监测管理部门报应监测中心负责受理并向国家药品不良反应监测管理部门报 告。告。 qq报告原则：报告原则：可疑即报、群发立报、哨点直报、保密原则。可疑即报、群发立报、哨点直报、保密原则。 24 避孕药具不良报告程序与规范避孕药具不良报告程序与规范 qq报告时限：报告时限：季报和年报；新的、严重季报和年报；新的、严重1010个工作日内；死个工作日内；死 亡亡2424小时内；群体立即。小时内；群体立即。 qq报告范围：报告范围：避孕药品和避孕器具。避孕药品和避孕器具。 qq报告内容：报告内容：避孕药品不良反应报告表、避孕器具可疑医避孕药品不良反应报告表、避孕器具可疑医 疗器械不良事件报告表。疗器械不良事件报告表。 qq报告内容：报告内容： 在线报告在线报告 25 避孕药品不良反应分型 pp药品不良反应主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、药品不良反应主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、 变态反应、继发反应、特异性遗传素质等。变态反应、继发反应、特异性遗传素质等。 pp按照一般按照一般ADR ADR 分型可将避孕药不良反应分为分型可将避孕药不良反应分为 A A、B B、C C 三型。三型。 pp按照新的药品不良反应分类方式是根据药品不良反应与按照新的药品不良反应分类方式是根据药品不良反应与 药理作用的关系药理作用的关系, ,并根据不同反应的英文名称第一个字母并根据不同反应的英文名称第一个字母 A A、B B、C C、D D、E E、F F、G G、U U 进行了排序。进行了排序。 pp许多不良反应涉及一种易被识别、易治疗或易避免的简许多不良反应涉及一种易被识别、易治疗或易避免的简 单机制单机制, ,但有些不良反应涉及一种以上机制。但有些不良反应涉及一种以上机制。 pp以机制为根据的不良反应分类系统以机制为根据的不良反应分类系统, ,使人们能找到共同使人们能找到共同 的预防和治疗措施。的预防和治疗措施。 26 27 避孕药品不良反应分型 pp A A 型药品不良反应型药品不良反应: :又称量变型异常又称量变型异常, ,是由药物的药理作用增强所是由药物的药理作用增强所 致。致。 其主要特点其主要特点: :可以预测，较为常见可以预测，较为常见( (一般大于一般大于1 %) 1 %) 、与剂量相、与剂量相 关、时间关系较明确、可重复性、在上市前常可发现。关、时间关系较明确、可重复性、在上市前常可发现。 pp B B 型药品不良反应型药品不良反应: :又称质变型异常又称质变型异常, ,是与正常药理作用完全无关是与正常药理作用完全无关 的一种异常反应。其主要特点的一种异常反应。其主要特点: :一般很难以预测一般很难以预测, ,常规毒理学筛选不常规毒理学筛选不 能发现能发现, ,发生率很低发生率很低, ,但死亡率高但死亡率高; ;罕见、非预期的、较严重、时间关罕见、非预期的、较严重、时间关 系明确。系明确。 pp C C 型药品不良反应型药品不良反应: :一般在长期用药后出现一般在长期用药后出现, ,潜伏期较长潜伏期较长, ,没有明确没有明确 的时间关系的时间关系, ,难以预测。其主要特点难以预测。其主要特点: :背景发生率高、非特异性背景发生率高、非特异性( (指药指药 物物) ) 、没有明确的时间关系、潜伏期较长、不可重现、机制不清。、没有明确的时间关系、潜伏期较长、不可重现、机制不清。 28 不良反应分析 用药与不良反应用药与不良反应/ /事件的出现有无合理的时间关系事件的出现有无合理的时间关系 反应是否符合该药已知的不良反应类型反应是否符合该药已知的不良反应类型 停药或减量后，反应停药或减量后，反应/ /事件是否消失或减轻事件是否消失或减轻 再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/ /事件事件 反应反应/ /事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、 其他治疗的影响来解释其他治疗的影响来解释 29 关联性评价 pp 肯定：肯定：单一用药，用药及反应发生时间顺序合理；停药，反应停止，单一用药，用药及反应发生时间顺序合理；停药，反应停止， 或迅速减轻或好转；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试或迅速减轻或好转；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试 验阳性）；同时有文献资料佐证；并已除外原患疾病等其它混杂因素影验阳性）；同时有文献资料佐证；并已除外原患疾病等其它混杂因素影 响。响。 pp 很可能：很可能：无重复用药史，余同无重复用药史，余同“肯定肯定”，或虽然有合并用药，但基本，或虽然有合并用药，但基本 可排除合并用药导致反应发生的可能性。可排除合并用药导致反应发生的可能性。 pp 可能：可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发 不良反应的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。不良反应的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。 pp 可能无关：可能无关：不良反应与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药不良反应与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药 物的不良反应不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。物的不良反应不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。 pp 待评价：待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以 定论，缺乏文献资料佐证。定论，缺乏文献资料佐证。 pp 无法评价：无法评价：报表缺项太多，报告内容因果关系难以定论，资料又无法报表缺项太多，报告内容因果关系难以定论，资料又无法 补充。补充。 30 避孕药品重点报告避孕药品重点报告 新的药品不良反应：指药品说明书中未载明的不良反应指药品说明书中未载明的不良反应 药品严重不良反应： 因服用药品引起以下损害情形之一的反应：因服用药品引起以下损害情形之一的反应： 引起死亡 引起死亡 致癌、致畸、致出生缺陷； 致癌、致畸、致出生缺陷； 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 对器官功能产生永久损伤； 对器官功能产生永久损伤； 导致住院或住院时间延长。 导致住院或住院时间延长。 31 可疑避孕药品严重不良反应可疑避孕药品严重不良反应 严重头痛或偏头痛；严重头痛或偏头痛； 明显的血压增高（收缩压明显的血压增高（收缩压180mmHg180mmHg和和/ /或舒张压或舒张压110mmHg110mmHg ）；）； 血栓性静脉炎或血栓栓塞症（胸部、腹部、大腿较严重的血栓性静脉炎或血栓栓塞症（胸部、腹部、大腿较严重的 持续性疼痛）；持续性疼痛）； 心肌梗塞；心肌梗塞； 脑卒中（出血型或梗塞型）；脑卒中（出血型或梗塞型）； 急性视觉障碍（视力障碍、闪光、锯齿样光线、失明）；急性视觉障碍（视力障碍、闪光、锯齿样光线、失明）； 急性肝病（肝功能异常、黄疸）；急性肝病（肝功能异常、黄疸）； 良良/ /恶性肿瘤（宫颈癌、乳腺癌、肝脏肿瘤）。恶性肿瘤（宫颈癌、乳腺癌、肝脏肿瘤）。 32 可疑避孕药品严重不良反应可疑避孕药品严重不良反应 可疑避孕药品不良反应：恶心、呕吐、胃纳不佳、腹泻、腹胀、可疑避孕药品不良反应：恶心、呕吐、胃纳不佳、腹泻、腹胀、 腹痛；乳房触痛、乳房增大、乳房胀痛、乳房肿块；月经改变（闭腹痛；乳房触痛、乳房增大、乳房胀痛、乳房肿块；月经改变（闭 经、经量过少、点滴出血、突破性出血）；发热、紧张、头痛、头经、经量过少、点滴出血、突破性出血）；发热、紧张、头痛、头 晕、偏头痛、抑郁、乏力、嗜睡、失眠多梦、神经过敏；体重增加晕、偏头痛、抑郁、乏力、嗜睡、失眠多梦、神经过敏；体重增加 、高血压、静脉曲张、毛细血管扩张；胸痛、严重腿痛；阴道炎、高血压、静脉曲张、毛细血管扩张；胸痛、严重腿痛；阴道炎、 衣原体感染、性欲减退；肝胆系统疾病；复视、眼肿或眼痛、视力衣原体感染、性欲减退；肝胆系统疾病；复视、眼肿或眼痛、视力 模糊、角膜水肿；痤疮、溢脂性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、色素模糊、角膜水肿；痤疮、溢脂性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、色素 沉着、脱发、多毛；骨密度降低、糖代谢改变、脂代谢改变、过敏沉着、脱发、多毛；骨密度降低、糖代谢改变、脂代谢改变、过敏 反应、平滑肌瘤生长等。反应、平滑肌瘤生长等。 上述可疑避孕药品不良反应如果对器官功能产生永久损伤或导致上述可疑避孕药品不良反应如果对器官功能产生永久损伤或导致 住院或住院时间延长均为严重不良反应。住院或住院时间延长均为严重不良反应。 33 皮下埋植剂可疑严重不良反应皮下埋植剂可疑严重不良反应/ /事件事件 首次发生偏头痛型头痛；首次发生偏头痛型头痛； 反复发生异常剧烈头痛；反复发生异常剧烈头痛； 假性脑膜瘤；假性脑膜瘤； 急性视觉障碍或失明；急性视觉障碍或失明； 明显的血压增高（收缩压明显的血压增高（收缩压180 mmHg180 mmHg和和/ /或舒张压或舒张压 110mmHg110mmHg）；）； 急性肝病（肝功能异常、黄疸）。急性肝病（肝功能异常、黄疸）。 34 皮下埋植剂可疑严重不良反应皮下埋植剂可疑严重不良反应/ /事件事件 月经改变（少量出血的天数增加、闭经、大量出血的天月经改变（少量出血的天数增加、闭经、大量出血的天 数增加）；贫血；头痛、头昏数增加）；贫血；头痛、头昏/ /头晕、嗜睡、抑郁、神经头晕、嗜睡、抑郁、神经 过敏；恶心、食欲改变；视力模糊、视神经乳头水肿；过敏；恶心、食欲改变；视力模糊、视神经乳头水肿； 卵巢囊肿、卵巢增大、假性脑瘤；乳房触痛、乳腺纤维卵巢囊肿、卵巢增大、假性脑瘤；乳房触痛、乳腺纤维 瘤、乳汁溢出；体重改变；胆石症、胆囊炎；异位妊娠瘤、乳汁溢出；体重改变；胆石症、胆囊炎；异位妊娠 ；痤疮、色素沉着、毛发增生或脱落；糖代谢改变、异；痤疮、色素沉着、毛发增生或脱落；糖代谢改变、异 位妊娠、过敏反应等。位妊娠、过敏反应等。 上述不良反应如果对器官功能产生永久损伤、或导致住上述不良反应如果对器官功能产生永久损伤、或导致住 院或住院时间延长均为严重不良反应。院或住院时间延长均为严重不良反应。 35 皮下埋植剂可疑严重不良反应皮下埋植剂可疑严重不良反应/ /事件事件 植入局部发炎或感染、局部麻木、活动受限、局部疼痛植入局部发炎或感染、局部麻木、活动受限、局部疼痛 不适、埋植剂脱出、游走、取出困难等。不适、埋植剂脱出、游走、取出困难等。 上述不良事件如果对机体功能结构永久损伤或必须采取上述不良事件如果对机体功能结构永久损伤或必须采取 医疗措施以避免上述永久损伤均为严重伤害事件。医疗措施以避免上述永久损伤均为严重伤害事件。 36 避孕器具重点报告 q严重伤害是指有下列情况之一者： 危及生命；危及生命； 导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤 导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤 ； 必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤。 必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤。 q死亡 37 38 宫内节育器避孕可能发生的不良事件分类宫内节育器避孕可能发生的不良事件分类 pp非意愿妊娠：宫内妊娠（带器）、异位妊娠（带器）；宫内妊非意愿妊娠：宫内妊娠（带器）、异位妊娠（带器）；宫内妊 娠（不带器）、异位妊娠（不带器）；娠（不带器）、异位妊娠（不带器）； pp脱落：完全脱落、部分脱落；脱落：完全脱落、部分脱落； pp月经问题：月经过多、月经间期出血点滴出血等、闭经；月经问题：月经过多、月经间期出血点滴出血等、闭经； pp疼痛：下腹痛、腰背酸痛、性交痛；疼痛：下腹痛、腰背酸痛、性交痛； pp宫内节育器异位：完全异位、部分异位、子宫外异位；宫内节育器异位：完全异位、部分异位、子宫外异位； pp位置和形状改变：下移、断裂及脱结、变形等。位置和形状改变：下移、断裂及脱结、变形等。 pp其他健康问题：大出血、贫血、盆腔炎、感染和炎症、妇科肿其他健康问题：大出血、贫血、盆腔炎、感染和炎症、妇科肿 瘤、心身疾病、铜过敏等。瘤、心身疾病、铜过敏等。 39 宫内节育器的严重伤害事件及死亡事件 pp危及生命：例如危及生命：例如IUDIUD异位到腹腔及其他脏器导致的直肠狭窄、直肠穿异位到腹腔及其他脏器导致的直肠狭窄、直肠穿 孔、膀胱瘘、尿道瘘等，甚至死亡；又如与宫内节育器有关的大出血导孔、膀胱瘘、尿道瘘等，甚至死亡；又如与宫内节育器有关的大出血导 致出血性休克、严重感染导致败血症或感染性休克等；致出血性休克、严重感染导致败血症或感染性休克等； pp导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤：导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤：“永久性永久性 ”是对身体功能或结构的不可逆的伤害，不包括小的伤害或损害。例如是对身体功能或结构的不可逆的伤害，不包括小的伤害或损害。例如 因异位妊娠导致一侧或双侧输卵管切除；又如对宫内节育器异位导致的因异位妊娠导致一侧或双侧输卵管切除；又如对宫内节育器异位导致的 子宫穿孔或子宫破裂无法修补而不得不切除子宫；子宫穿孔或子宫破裂无法修补而不得不切除子宫； pp必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤：例如对宫内节必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤：例如对宫内节 育器异位导致的子宫穿孔或子宫破裂进行修补；需要用宫腔镜处理的不育器异位导致的子宫穿孔或子宫破裂进行修补；需要用宫腔镜处理的不 良事件，如宫内节育器断裂或残留的处理；需要用腹腔镜处理的不良事良事件，如宫内节育器断裂或残留的处理；需要用腹腔镜处理的不良事 件，如宫内节育器异位的处理等。件，如宫内节育器异位的处理等。 40 不良事件的分析评价 在药品不良反应的关联性评价的基础上确定不良事件的评价原则并在在药品不良反应的关联性评价的基础上确定不良事件的评价原则并在 试点推广应用：试点推广应用： p避孕器具使用时间与可疑不良事件的出现有无合理的先 后关系； p可疑不良事件是否符合该产品已知的危害类型； p停用或取出后不良事件是否消失或减轻； p再次使用可疑避孕器具后是否再次出现同样的事件； p事件是否能用合并用医疗器械或其他的健康问题或其他 的治疗方法的影响来解释。 41 42 评价和管理 根据药品不良反应和医疗器械不良事件根据药品不良反应和医疗器械不良事件分析评价结分析评价结 果果，国家食品药品监督管理局可以采取以下措施：，国家食品药品监督管理局可以采取以下措施： 通报某一产品发生的药品不良反应或医疗器械不良事件通报某一产品发生的药品不良反应或医疗器械不良事件 责令生产企业修改药品说明书或医疗器械使用说明书责令生产企业修改药品说明书或医疗器械使用说明书 停止某一药品或医疗器械的生产、销售和使用停止某一药品或医疗器械的生产、销售和使用 撤消药品批准证明文件撤消药品批准证明文件 43 法律责任和处理义务法律责任和处理义务 药品不良反应药品不良反应是合格药品在正常用法用量下出现的与用药是合格药品在正常用法用量下出现的与用药 目的无关的或意外的有害反应，而目的无