紅血球生成素的發展歷史與其作用.pdf

成醫藥誌第九卷第一期成醫藥誌第九卷第一期 紅血球生成素的發展紅血球生成素的發展 歷史與其作用歷史與其作用 廖麗香 早在西元 1836 年就有學者注意到腎衰 竭與貧血之間的關係；不管引起腎衰竭的病 因是什麼，貧血就像腎衰竭的戳記一樣跟隨 著病患，且隨著腎衰竭的進行而日益嚴重。 貧血所帶來的困擾在日常生活中隨處可見， 舉凡疲倦、易喘、運動耐受力減退乃至睡眠 障礙、焦慮與性功能減退，無一不影響著病 患的生活。雖然至今腎衰竭貧血的病因尚未 完全了解且有諸多疑義，但大多數病患皆可 藉由人類基因重組的紅血球生成素製劑 （rhuepo）的補充而得到適度的緩解。所以 體內紅血球生成素減少的確在腎衰竭貧血的 病因佔有重要角色。 紅血球生成素的發展歷史紅血球生成素的發展歷史 在今天 ， 我們知道體內低血氧的狀態下 會刺激主要在腎臟合成的紅血球生成素分 泌，進而增加紅血球的製造；但在此以前， 沒有人知道低血氧狀態為什麼會增加紅血 球？刺激紅血球製造的是什麼物質？這個物 質在哪裡製造？為何分泌？ 在 1890 年，viault f.首先發現短時間暴 露於高海拔處，體內會自行調節產生高海拔 性紅血球增多。到了 1906 年 carnot p. 首次 提出了 hemopoietine 一詞，他指出：在貧血 的血清中存在著 hemopoietine，能夠刺激紅 血球的製造，這對紅血球生成素的發展無疑 是一項突破。由於 hemopoietine 影響的是紅 血球而不是其他血球的製造，在 1948 年， bonsdorff e. 與 jalacisto e. 所發表的文章中 正式以 erythropoietin (epo) 一詞取代了原 來的 hemopoietine。 1950 年，reissman k.和 ruhenstroth bauer g 同時以連體鼠及兔子實驗，證實了 epo 是屬於一種 hormone 的觀念。到了 1950 年代中期才終於證實了腎臟是 epo 合成的 主要器官。然後，1977 年 miyake 等人從尿 液中純化了人類 epo，1983 年發現了人類 epo 基因序列；短短的幾年內，rhuepo 從 發現、生產、動物試驗、臨床人體試驗很快 地核准上市與大量應用。 紅血球生成素的作用機轉紅血球生成素的作用機轉 除了腎臟之外，也有少部份 epo 經由 肝臟、巨噬細胞，甚至紅血球母細胞合成， 但腎臟仍是主要合成 epo 的部位。 目前認為，epo 是在鄰近腎小管的間質 細胞所合成的醣蛋白生長因子（分子量 34 kd） 。而監控 epo 製造的則是氧壓，現有的 證據相信調節 epo 合成的氧氣感受器是一 種血基質蛋白(heme-protein)。當氧壓低到某 種程度之下，此血基質蛋白提供 “去氧” 訊 息，進而刺激骨髓中 epo 結合到類紅血球先 驅細胞的特殊受器並活化之，使類紅血球先 驅細胞繼續分化進而製造出成熟的紅血球。 如何使紅血球生成素發揮應有的作用如何使紅血球生成素發揮應有的作用 一般貧血的患者 ， 由於送到腎臟的氧氣 濃度減少而促使 epo 的合成增加，當血比容 降到 32 %以下，體內 epo 合成的速率將呈 指數關係增加。然而對於慢性腎衰竭患者而 言，血中 epo 的濃度並不因貧血的低血氧反 應而有相同幅度的增加，但其對 epo 的反應 仍與健康者相當 ； 因此可預期額外的rhuepo 本期要目本期要目 ?紅血球生成素的發展歷史與其作用廖麗香 ?藥物簡介:transdermal fentanyl (durogesic)王沛祥 ?藥物不良反應報告:-lactam 類抗生素 所引起的 drug fever吳玉琴 補充，將可大大地改善腎衰竭患者的貧血。 要使 rhuepo 能達到最佳療效，在使用前必 須先排除其它可能造成貧血的因素，並瞭解 該製劑的一些特性。 一、給藥途徑的選擇 從 rhuepo 的藥物動力學來看，靜脈注 射與皮下注射所造成的藥物半衰期分別為 49 小時與 24 小時以上；而靜脈注射給藥產 生的最高血中濃度約為皮下注射的十倍之 多。皮下給藥在血液透析患者的生體可用率 約 20 - 30 %，但其較長的半衰期有助於達到 較平穩及持續的血中濃度。許多的研究在比 較過靜脈注射與皮下注射給藥的差異後，指 出在維持相同血比容的前提下，皮下注射每 週所需的 rhuepo 劑量平均較靜脈注射少 23-52。但在臨床應用上，對於血液透析患 者的給藥途徑並未有特定的限制。一般而 言，洗腎病患大都考慮在每次洗腎將結束時 經導管以靜脈注射方式給予，而慢性腎衰竭 患者則以皮下注射投與，但其實兩種給藥途 徑都被接受。 二、rhuepo 的使用劑量與頻次 rhuepo上市前第一期與第二期的臨床 研究顯示：以 15 - 500 units/kg 每週三次靜脈 注射給藥，rhuepo 的反應與劑量成正相關； 但超過 500 units/kg 則不會進一步增加血比 容。雖然如此，不同病患對劑量的反應卻有 相當大的差異；而造成差異的原因仍不甚清 楚。一般而言，目前對靜脈注射的建議劑量 為 15 - 300 units/kg；而約有半數以上的病患 對 40 units/kg 的劑量有反應。 rhuepo 的適用對象應設定為血比容36或血色素 12 g/dl 時，則應慢慢減少 rhuepo 的給藥劑量。 目前不論靜脈注射或皮下注射臨床上仍 建議以每週二至三次的給藥方式投與。 三、足夠的鐵為必要的因素 因鐵為合成血基質（heme）所需，為使 rhuepo 發揮其作用，必須維持體內足夠的 鐵。體內缺鐵是很容易發生的情況，除非監 測血中 ferritin 濃度、運鐵蛋白(transferrin)飽 合度、同時適度地補充鐵，否則很容易因缺 鐵而導致 rhuepo 的反應不佳，尤其是病人 同時有失血的狀況時更須注意。當血中 ferritin濃度低於100 g/l或運鐵蛋白飽合度 低於16 - 20 %便不足以供應紅血球的生成所 需，而在給予 rhuepo 的情況下，鐵的需求 更高出正常所需。臨床上，當血中 ferritin 濃 度低於 200 g/l 或運鐵蛋白飽合度低於 15%，即應給予鐵劑的補充。而補充的目標 應訂在維持 ferritin 的濃度為 300 - 500 g/l 及運鐵蛋白飽合度在 25 - 35 %之間。 四、發炎會減少 rhuepo 的反應 除了缺鐵之外 ， 發炎反應也影響rhuepo 的反應甚鉅。發炎的情況包括：感染、手術 外傷與長期的發炎反應（如：類風濕性關節 炎與紅斑性狼瘡） 。 已知類風濕性關節炎的貧 血，可藉由較高劑量的 rhuepo 來改善；如 此顯示與發炎反應有關的貧血也許可使用較 高劑量的 rhuepo 來克服。 rhuepo 最明顯的藥物不良反應是血壓 升高，約有三分之一的慢性腎衰竭貧血患者 在使用 rhuepo 後使舒張壓升高 10 mmhg 以上，但其機轉還不是完全清楚。雖然有些 病患可能需要降血壓藥物來控制血壓，但大 多數病患均能代償性的使舒張壓再度降低而 不需藥物治療。事實上，控制血液透析患者 的血壓最好的方法應該是藉由透析調整適當 的乾體重（dry weight） ；若需額外的降壓藥 物，可考慮鈣離子阻斷劑或 acei。 因血液黏度及血小板數目增加導致的 a-v shunt 閉塞是 rhuepo 的另一個問題，幸 而這個問題並不常發生。至於 rhuepo 引起 的高血鉀，有可能是因為其改善了患者的食 慾，增加鉀的攝取所致，若病人本身有其他 引起高血鉀的危險因子（如服用 acei） ，應 特別注意鉀離子濃度的監測。癲癇則是另一 個潛在的不良反應，但非常罕見。 acei 被認為會惡化慢性腎衰竭患者的 貧血及影響 epo 的效果，但回溯性的研究中 並未顯示有意義的結果，且亦有研究指出 rhuepo 的效果並不因 acei 而改變。 結語結語 本 院 的 rhuepo 製 劑 有 2000 u/0.5ml/ syringe與4000 u/0.4ml/syringe兩種 劑型，需冷藏於 2-8。在臨床使用上，我 們可以注意到在院內對於慢性腎衰竭患者的 貧血，處方 rhuepo 的機率似乎並不高，這 是由於本院並沒有提供門診病患常規性的血 液透析，而住院病人的臨床狀況多變，經常 併有感染或發炎，可能導致 rhuepo 療效不 佳，再加上考量 rhuepo 的效果需二至六週 方能出現，對臨床需求緩不濟急。因此即使 住院病人有腎性貧血的情形，往往也是採用 輸血的方式使病患的貧血獲得快速的改善。 不過門診對於病情穩定的腹膜透析病人，其 腎性貧血仍是採用 rhuepo 的給予來控制。 參考文獻參考文獻 1.drueke tb, barany p, cazzola m: management of iron deficiency in renal anemia: guidelines for the potimal therapeutic approach in erythropoietin-treated patients. clin nephrol 1997; 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