新指南、新亮点——肺炎链球菌性疾病相关疫苗应用技术指南(2012版)解读-方刚所长1月9日课件

解读肺炎链球菌性疾病相关疫苗应用技术指南 （2012版） 四川省疾病预防控制中心计免 方刚 新指南 新亮点 人类健康的主要评估指标 健康健康 孕产妇死亡率 婴儿死亡率 人均预期寿命 曾经，传染病严重威胁人类健康 17世纪伦敦人为躲避鼠疫纷纷出逃 鼠疫 全球曾在公元六世纪、十四世 纪和十九世纪末，暴发过三次大流 行，死亡1亿4千万人，大大超过 一、二次世界大战的死亡人数。 世界仅存的天花病毒的电镜照片 天花 18世纪，欧洲蔓延天花，死亡人数 曾高达1亿5千万人以上。 传染病历史维基百科 人类对抗传染病的探索 为躲避瘟疫而戴上防毒 面具的医生 猎巫运动 这些探索，有些匪夷所思，有些却奠定了传染病 防治的基础 其他包括： n 以毒攻毒：让病人空着肚子在厕所吸臭气 n 放血 n 海港检疫站 n 教会专设隔离院收容病人、焚烧尸体 n 房间通风、熏蒸 n 预防接种：传染病防治的重要篇章 在中国经鼻接种人痘疫苗 将受感染儿童的内衣给健 康儿童穿 医宗金鉴 牛痘接种法的创始人爱德华.琴纳 传染病历史维基百科 疫苗的使用，灭绝了天花 世界上记载的最后一例天花患者(1977) ：索马里的艾利卯乌麦林 (Ali Maow Maalin) 儿童健康与全民健康休戚相关： 控制儿童死亡推动了预期寿命的提高 中国妇幼卫生事业发展报告（2011） 中国人均预期寿命 (岁) 从1990-2005年，预期寿命提高4.4岁，48%归因于 5岁以下儿童死亡率的下降 疫苗的成功研制成为捍卫儿童健康的利器 Plotkin SA, et al. 疫苗学（第5版）:P1627 发病数/ 年 白喉 百日咳 脊髓灰质炎 麻疹 腮腺炎 风疹 美国儿童普种疫苗对发病数的影响 20世纪年度基线 2006年 100%100% 100%89% 100% 99% 96% 99% 儿童健康： 尽管取得显著成就，但仍低于MDG 4目标 死亡人数/年 (百万) 全球5岁以下儿童死亡人数 以此数据估计，1990- 2015年，全球5岁以下儿 童死亡率将27%，远低 于MDG4设定的67%的 目标1 达成目标，亟待努力 1.Robert B,et al. Lancet 2008; 372: 198896 1. OBrien KL, et al. Lancet 2009; 374: 893-902 当今全球，保护儿童健康的落脚点在哪里？ 肺炎链球菌性疾病 肺炎链球菌是重症肺炎的主要致病菌 1. UNICEF/WHO. Weekly Epidemiol 2008;83: 1-16; 2. 2. 中华医学会儿科学分会，中华预防医学会. 中华儿科杂志 2010; 48: 104-111 导致重症肺炎的病原菌 常见 少见 肺炎链球菌在重症 肺炎中比例为 50%，在致死性 肺炎中可能更高1,2 流感嗜血杆菌 其他 肺炎链球菌性疾病威胁全球儿童的生命 n 在疫苗可预防疾病中，肺炎链球菌性疾病是导致5岁以下 儿童死亡的首位病因1 每年全球有70万-100万5岁以下儿童死于肺炎链球菌性疾病2 n 肺炎是导致全球5岁以下儿童死亡的首位病因3。 1. CDC. MMWR 2006; 55: 511-515; 2. WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007; 82: 93-104 3. Black RE, et al. Lancet. 2010;375(9730):1969-1987 肺炎链球菌是什么？ p革兰氏阳性双球菌荚膜 p外覆多糖荚膜： 血清分群/型依据 主要毒力因子 具有抗原活性 p发现：45个血清群，92血清型 p全球各年龄组80%以上的侵袭性 肺炎链球菌性疾病(IPD)与20-30 个血清型有关。 中华医学会儿科学分会，中华预防医学会. 中华儿科杂志 2010; 48: 104-111 肺炎链球菌是人体正常定植菌 p 肺炎链球菌通常存在于鼻 腔和喉部（鼻咽部），通过飞 沫、呼吸道分泌物传播 p 我国5岁以下健康或下呼吸 道感染儿童中大约20-40 会携带肺炎链球菌1，并且可 以将细菌传播给其他儿童，有 可能使他们患病。 “你”发病或不发病，“它”都在那里 鼻腔 咽 喉 Yao KH. et al., Vaccine. 2008; 26: 4425-4433 肺炎链球菌性疾病是如何发生的？ 定 植 穿越黏膜屏障 中耳炎鼻窦炎菌血症 菌血症性 肺炎 非菌血症 性肺炎 脑膜炎 肺炎链球菌性疾病： 由肺炎链球菌引起的 一系列疾病的统称 非侵袭性肺炎链球菌 性疾病 侵袭性肺炎链球菌性 疾病 中华医学会儿科学分会，中华预防医学会. 中华儿科杂志 2010; 48: 104-111 我们也在行动 2012年11月，新版指南问世 肺炎链球菌性疾病相关疫苗应用技术指南(2012版) Chin J Epidemiol,November 2012,Vol.33,No.11 2012版指南：制定过程 制订指南框架 搜集证据：09版指南、WHO立场文件、 ACIP推荐意见、系统综述、国内外研究 组织撰写 专家反馈意见，召开指南 编撰会，反复修订 指南制定基本原则：参考国外文件+结合我国实际 2012 vs. 2009版指南：主要改变 2009年 内容广泛：包括病原学、 流行病学、实验室诊断、治 疗（耐药现状、抗菌药物选 择）、预防（一般性预防、 PPV23、PCV7） 范围：只针对儿童 发起单位：中华医学会儿 科学分会、中华预防医学会 2012年 内容聚焦：疫苗接种，更加 详细的接种推荐意见 范围：同时针对儿童和成人 发起单位：中华预防医学会 为什么推出新版指南 顺应时代，应运而生 卫生部提出“十二五”卫生发展目标1 人均期望寿命达到75.83岁 婴儿死亡率和5岁以下儿童死亡率分别为12和14 孕产妇死亡率降至22/10万 个人卫生支出比例30% 背景信息： 预防接种是防控疾病的最有效措施2 1.卫生事业发展“十二五”规划 /publicfiles/business/htmlfiles/wsb/pwsyw/201210/56114.htm 2.卫生部：关于做好2010年预防接种工作的通知 /publicfiles/business/htmlfiles/mohjbyfkzj/s3582/201004/46550.htm 肺炎：受到空前关注 在世界范围内，肺炎是儿童死亡的首要原因1 而肺炎链球菌是儿童细菌性肺炎的最常见病原体2，也是导致我国 儿童和老年人发病和死亡的重要病原体3,4 呼吁各界关注肺炎“被遗忘的杀手”， 采取有效的预防措施2 肺炎链球菌对常见抗生素的耐药已成为全球面临的问题5 为提高人们对肺炎这一公共卫生问题的认识，世界卫生组织将 每年的月日定为“世界肺炎日” 1. /mediacentre/factsheets/fs331/en/index.html 2.UNICEF/WHO.Pneumonia：The forgotten killer of children.Weekly Epidemiol Rec,2008,83:1-16 3.H HU, et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:1129-32 4. 刘又宁等.中华结核和呼吸杂志, 2006; 29:3-8. 5. WHO. Weekly epidemiological record, 2008;83:373-384 抗菌药物临床应用管理办法正式实施1 在我国，致病菌对常用抗生素的耐药使疾病负担加重， “防重于治”更有现实意义 1./publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3584/201205/54645.htm 背景 信息 新版指南有哪些亮点 亮点一：强调“极高度优先” 入选评级范围的疾病分为3级 注：一些疾病（如Hib），考虑到疾病负担等因素， 并没有被选入评级范围。 极高度优先高度优先中度优先 肺炎球菌疾病 疟疾 人乳头瘤病毒感染 霍乱 登革热 乙型脑炎 流行性脑脊髓膜炎（A、 C、W135、Y） 狂犬病 轮状病毒感染 季节性流行性感冒 伤寒 黄热病 甲型肝炎 戊型肝炎 流行性脑脊髓膜炎（B ） 腮腺炎 风疹 水痘 WHO将儿童肺炎链球菌性疾病列为需 “极高度优先”使用疫苗预防的疾病 WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008, 83 1-16 WHO考虑优先程度的十大参考指标 WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116 p死亡率 p流行或可能大流行 p经济影响 p病死率 p区域发病具有极高的负担 p长期后遗症 p发病率 p不均衡（经济不发达地区有更大的影响） p缺乏其他治疗或预防手段 p症状严重 新指南 为何强调PDs需要极高度优先使用疫苗预防？ 严重的 后遗症 沉重的 经济负担 高发病率、 死亡率 WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008; 83: 1-16 肺炎链球菌对常用抗生素的耐药是 一个全球性、严峻而急剧发展的问题 新指南强调，西方国家的经验表明 接种PCV是降低肺炎链球菌 耐药率的有效手段之一3 1.姚开虎等. 中国当代儿科杂志 2008; 10: 275-279 对青霉素不敏感 86% 我国4家儿童医院5岁的住院患儿: 肺炎链球菌对青霉素不敏感的比例1 2.Kim SH,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar;56(3):1418-26 3.Chin J Epidemiol,November 2012,Vol.33,No.11 多重耐药 83.3% 2012亚太耐药监测网(ANSORP): 我国肺炎链球菌多重耐药比例2 背景信息背景信息 MexicoBeninCameroonUruguayCen. Afr. Rep.Costa RicaQatarLatviaPanama South AfricaKuwaitBahrainOmanUAESaudi ArabiaIsraelBurundi SingaporeMacauMoroccoSlovakiaTurkeyHungaryCzech Rep.El Salvador United StatesLuxembourgFranceCanadaIrelandAustraliaGreenland NorwayUnited KingdomGreeceSwitzerlandSpainSweden GermanyBelgiumItalyLiechtensteinDenmarkCyprus RwandaGambiaSierra LeoneYemen Palestine Kazakhstan MaliGuyanaHondurasNicaragua Hong Kong D.R. of Congo Data on file, Pfizer 因此， PCV*被全球70多个国家和地区列入NIP *不包括PCV10的数据 亮点二：强调“及时”和“全程”接种 3月龄4月龄5月龄12-15月龄 第4剂第3剂第2剂第1剂 基础免疫“3针”加强免疫“1针” u基础免疫：每针至少间隔1个月 u加强免疫：与上次接种至少间隔2个月 及时：3月龄接种第1剂，6月龄前完成基础免疫 全程：3+1全程接种 什么是“及时”和“全程”接种？ PCV7标准接种程序： 沛儿产品说明书 为什么需要“及时”接种？ -6月龄时母传抗体消失，宝宝逐渐失去保护 儿科学第七版： 婴幼儿体内血清IgG抗体 水平于出生后35月龄降 至最低点 同时母传抗体（IgG）在 6月龄时基本就没有了 出生后9月龄内婴儿血清IgG动态变化1 1.薛辛东等.儿科学(第七版),P173 “及时”接种 -帮助宝宝度过肺炎链球菌性疾病高危期 CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-38 n 1998年美国主动细菌核心监测网络（ABCs）对8个州、约1700万人群的监测结果 n 6月龄到2岁是儿童IPD发病率最高 的时期； n 6个月前完成PCV的基础免疫，可 以帮助宝宝度过这段高风险期。 各年龄组IPD发病率 对疫苗血清型IPD的有效率(%) u 根据2001-2004年2个美国监测项目中的PCV7相关血清型IPD数据， 评估接种1针（3月龄内）、2针（5月龄内）、3针（7月龄内）、和 3+1全程接种（7月龄内3针基础免疫+12-15月龄时1针加强免疫）效果。 0 20 40 60 80 100 1针2针3针3+1全程 38.8%* 70.5% 76.6% 90.5% 注： * 3月龄内接种1剂几乎没有保护效果 有效性=(1-接种儿童中疫苗血清型 IPD/未接种儿童中疫苗血清型IPD) 100% 为什么需要“全程”接种？ 随着接种针次增加，给儿童保护更多 B.E. Mahon, et al. Vaccine 2006;24:2514-2520 基础免疫 抗体浓度0.35g/ml受试者比例 (PCV 7 vs. 对照) 疫苗血清型 及时接种PCV7：达到有效的抗体保护水平 u WHO建议接种完基础免疫的3剂后具有保护水平的抗体浓度为 0.35g/ml u 我国健康婴儿在3、4、5月龄接种PCV7基础免疫后，有92% (6B)至100% (4、9V、14、18C) 的受试者抗体水平0.35g/ml PCV 7组 对照组 抗体浓度0.35g/ml 受试者百分比 Li RC, et al. Vaccine 2008; 26: 2260-2269 第四针加强免疫后,GMC(抗体几何平均浓度)升高倍数在5.13倍(14)至18.46倍(23F)之间 在12-15月龄接种第4剂加强免疫后，除6B(98.33%)外，其他血清型100% 的受试者 抗体浓度0.35g/ml 研究结果显示：加强免疫能有效诱导免疫记忆反应，保护性抗体水平大幅度提高， 给处在高风险时期的儿童更充分、更持久的保护。 全程接种PCV7：可诱发免疫记忆反应， 给高风险时期的儿童更充分、更持久的保护 加免前后抗体几何平均浓度GMC变化 GMC（g/ml） 疫苗血清型 李荣成等. 中国疫苗和免疫 2009; 15: 196-200 亮点三：明确肺炎球菌疫苗的推荐人群 PCV7和PPV23的推荐人群 PCV7PPV23 60岁及以上老人 259岁伴高危因素的 人群 Chin J Epidemiol,November 2012,Vol.33,No.11 359月龄儿童 2岁以下24-59月龄5-59岁60岁及以上 唯一可用PCV7伴有高危因素的 人群：唯一可用 PPV23 唯一可用PPV23 健康儿童：PCV7 免疫功能低下的儿童 (免疫抑制治疗遗传缺 陷、HIV感染或其它原因 )： 推荐先接种PCV， 不推荐单独接种 PPV23 对不同人群提出更明确的接种建议 Chin J Epidemiol,November 2012,Vol.33,No.11 慢性基础性疾病 慢性心血管疾病（如发绀型先心病、充血性心衰、心肌病，不 包括高血压）、慢性肺病（慢性阻塞性肺病、肺水肿、哮喘 ）、慢性肝病（如肝硬化）、糖尿病、脑脊液漏、耳蜗植入、 酒精中毒、吸烟； 功能性或解剖性 无脾 镰状细胞病和其他血红蛋白病、先天性或获得性无脾、脾功能 障碍、脾切除； 免疫功能受损 先天性或获得性免疫缺陷、艾滋病毒感染、慢性肾衰、肾病综 合征、白血病、淋巴瘤、霍奇金氏病、全身恶性肿瘤、多发性 骨髓瘤、实质器官移植、骨髓移植、需用免疫抑制药物、长期 皮质激素治疗、放疗、化疗的疾病。 明确定义肺炎链球菌致病的危险因素 n 强调不同特征人群中肺炎链球菌感染的危险性不同： 婴儿、幼儿和老人危险性相对较高，特定基础疾病可增加肺炎链球菌感 染和并发症的危险16 1.WHO.Weekly epidemiological record, 2008;83:373-384 2.MMWR Recomm Rep 1997;46:1-24. 3.MMWR Recomm Rep, 2000;49:1-35. 4.MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2010，59：1102-1106. 5.Morb Mortal Wkly Rep，2012，61：1-7. 6.MMWR Recomm Rep, 2010;59:1-18. 小结：新指南 新亮点 肺炎链