受体激动剂为2型糖尿病患者解围课件

循迹关注启新：GLP-1受体激动剂为T2DM “解围” GLP-1受体激动剂为2型糖尿病患者“解围” 纲要 l循迹：肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害 l关注：内脏脂肪和“中心性肥胖” l启新：GLP-1 受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值 肥胖与T2DM犹如“孪生兄弟” JAMA. 2013;310(9):948-958 l随着BMI增加，中国DM的患病率相应增加 糖尿病+肥胖：患者生活质量“雪上加霜” l伴T2DM或肥胖者的HRQoL显著下降；而糖尿病合并肥胖者的HRQoL为两者之和 Diabetes Metab Syndr Obes. 2009 Nov 3;2:179-84. 欧洲五维度健康量表 (EQ-5D量表) 糖尿病患者 生活质量 下降指数 肥胖患者 生活质量 下降指数 BMI80%） l内脏脂肪组织（男：103 98 腰围分层 (cm) HOPE研究，n=8802 随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素 随着腰围的增加，患者心血管事件和死亡风险增高 校正影响因素后的相对风险 1 1.17 1.16 1.14 1.29 1.27 1.35 0.8 1 1.2 1.4 心血管死亡心梗全因死亡 11 反之：伴随体重的降低，患者多方面获益 体重降低10%可以带来的益处 % 全因死亡 糖尿病 死亡风险 肥胖相关 肿瘤风险 空腹血糖 1. Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-41 2. Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-33 3. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:3319 l2013最新研究显示，生活方式干预减重，显著减少腰围、内脏脂肪含量和胰岛素抵抗指数 Clin Chim Acta. 2013 Jun 5;421:109-15. P0.001 P0.001 P0.001 反之：伴随腰围和内脏脂肪的减少，胰岛素抵抗明显改善 聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围， 降低2型糖尿病患者CVD事件和死亡风险 大网膜脂肪组织 肠系膜脂肪组织 腹膜外脂肪组织 皮下深层脂肪组织 肤浅的皮下脂肪组织 T2DM合并肥胖患者： l有效控制血糖水平 l聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，长久 获益 小结 l内脏脂肪与代谢疾病风险明显相关，内脏脂肪增多是2型糖尿病患者心血管疾 病的重要危险因素 l腰围兼顾可靠性与可行性，是评估内脏脂肪最常用的临床指标；随着腰围的 增加，患者心血管事件和死亡风险增高 l中国人的中心性肥胖（男性腰围90cm，女性腰围85cm ）非常严峻； 中国T2DM降糖同时还需关注中心性肥胖 lT2DM合并肥胖患者应该聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，以期降低心 血管事件和各种死亡风险 纲要 l循迹：肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害 l关注：内脏脂肪和“中心性肥胖” l启新：GLP-1 受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值 如何实现T2DM的降低体重和减小腰围？ 中华医学会内分泌学会肥胖学组，中国成人肥胖症防治专家共识 2011 药物治疗 l中枢性减重药 l非中枢性减重药 l兼有减重作用的降糖药物： GLP-1受体激动剂可有效减少身体脂肪 生活干预 l饮食/运动 知易行难 手术治疗 l减重手术 适用人群有限；远期潜在风险 GLP-1受体激动剂降糖同时有效降低体重，减少内脏脂肪 HbA1c体重内脏脂肪 二甲双胍 磺脲（SU） 噻唑烷二酮（TZD） DPP-4抑制剂 GLP-1受体激动剂 1.Silvil E, JAMA. 2002;287: 360-72 2. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36 GLP-1降低体重的作用机制 Holst. Physiol Rev. 2007;87:140939 胃排空 胃酸分泌 饱食感 饱食信号 能量摄入 胃肠道 中枢神经系统 利拉鲁肽有效降低大鼠体重及食物食入量 Raun et al. Diabetes 2007;56:815 l利拉鲁肽减少总热量的摄入（p=0.009），而维格列汀没有改变 l利拉鲁肽选择性减少来自糖果摄入的热量 糖果喂养肥胖大鼠治疗12周的 体重变化情况（g） 利拉鲁肽，肥胖大鼠n=10 维格列汀，肥胖大鼠n=9 媒介物，肥胖大鼠n=14 Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4);Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6) LEAD 16:利拉鲁肽降低体重的结果一致 体重的改变（kg） LEAD-1 联合SU LEAD-2 联合MET LEAD-4 MET + TZD 联合治疗 LEAD-5 MET + SU 联合治疗 LEAD-3 单药治疗 LEAD-6 MET SU 联合治疗 利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲 罗格列酮 安慰剂艾塞那肽 甘精 胰岛素 All subjects. *Significant vs. comparator 利拉鲁肽的减重效应呈剂量依赖性 *p0.05 vs. 安慰剂 Data on file; Vilsbll et al. Diabetes Care 2007;30:160810 (change in body weight over time) Data are means 体重自基线的改变（kg） 时间（周） 0.65mg/天 1.25mg/天 1.90mg/天 安慰剂 利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重 Nauck M., et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(3): 204-12 LEAD-2研究两年结果 体重的变化 (kg) 利拉鲁肽 1.2mg 利拉鲁肽 1.8mg 格列美脲 安慰剂 各组均与二甲双胍联用 Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2; change in body weight by baseline BMI) 基线BMI越大，利拉鲁肽降低体重越多 体重的改变（kg） 利拉鲁肽 0.6mg 安慰剂 利拉鲁肽 1.2mg 格列苯脲 4mg 利拉鲁肽 1.8mg No overall interaction found between treatment effect and baseline BMI Mean2SE l体重降低的2/3是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg） 利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织 Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372. 利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg 安慰剂 格列美脲 LEAD-2研究 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 组织重量的变化 (kg) 脂肪组织瘦组织 动物实验:利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积 Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103. 奥氮平/ 利拉鲁肽 奥氮平利拉鲁肽生理盐水 肠系膜脂肪 (g) 大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关 雌性SD大鼠（n=20） 奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用 人体试验：利拉鲁肽主要减少内脏脂肪 Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:116372. 数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160. 利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 体内脂肪变化 (kg) -1.6*-2.4* +1.1 kg -25 -20 -15 5 0 5 10 -10 内脏脂肪 体内脂肪变化百分比(%) -17.1* -16.4* -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 格列美脲 + 二甲双胍 皮下脂肪 利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍 体内脂肪变化 DEXA (双能X-线吸收仪)扫描 内脏脂肪 vs. 皮下脂肪 CT扫描 利拉鲁肽显著减小腰围 Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32:8490. LEAD-2研究 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 43% -2.5 -3.0 -3.5 1.5 1.0 0.5 利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 1.2 mg 格列美脲安慰剂 *p0.0001 与格列美脲相比 腰围 (cm) 平均值SD 基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多 Zinman B, et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P). 利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关 荟萃分析：纳入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据 利拉鲁肽 1.8mg 利拉鲁肽 1.2mg 安慰剂 60-95.5cm 95.5-104cm 104-113.5cm 113.5-156.1cm Q1 Q2 Q3 Q4 腰围变化（cm） 基线腰围分层 Inoue et al. Cardiovascular Diabetology 2011, 10:109 l20例日本T2DM伴肥胖患者，平均BMI: 28.35.2kg/m2 l利拉鲁肽治疗206.4天 l治疗前后相比，体重指数、腰围和内脏脂肪面积显著降低 亚洲人使用利拉鲁肽显著减少体重、内脏脂肪和腰围 长期临床实际应用研究显示： 利拉鲁肽显著持久降低体重、腰围 Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12 2013AACE最新指南:关注肥胖/超重和GLP-1受体激动剂 AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36 GLP-1RA GLP-1RA AACE: 美国临床内分泌专家协会 l推荐GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的 优先用药选择，及二甲双胍联合用药的首选 l阐明GLP-1受体激动剂疗效好、临床获益多、 不良反应少 l将肥胖/超重治疗列为糖尿病前期人群的 一线治疗, 强调减轻体重也可以降低血糖 l糖尿病药物治疗应首选体重增加危险低的药物 小结 l内脏