医学课件血液及造血系统药理

第二十四章第二十四章 血液及造血系统药理血液及造血系统药理 第一节 抗贫血药 贫血 指外周血单位体积血液中的RBC或Hb 及Hct长期低于正常值的病理现象。 标准 成年男性 血红蛋白120g/L，红细胞 4.5x1012/L 血细胞比容0.42 成年女性 血红蛋白110g/L，红细胞 4.0x1012/L 血细胞比容0.37 贫血分类贫血分类 1. 缺铁性贫血 血液损失过多、铁盐吸收不足 红细胞呈小细胞低血色素性 2. 巨幼红细胞性贫血 叶酸或维生素B12缺乏 红细胞呈大细胞、高血色素性 白细胞及血小板也有减少及形态异常。 3. 再生障碍性贫血 因感染、药物、放疗等多种因素 引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少 贫血的治疗 主要应用抗贫血药进行贫血的补充治疗， 并根据贫血的类型选择不同药物。 一、铁制剂 二、叶酸 三、维生素 B12 药动学药动学 吸收：吸收：FeFe2+ 2+, ,小肠上段，被动转运，少部分 小肠上段，被动转运，少部分 以主动转运吸收。以主动转运吸收。 影响因素影响因素 肠粘膜肠粘膜: : FeFe2+ 2+ Fe Fe3+ 3+ + +去铁蛋白 去铁蛋白 铁蛋白铁蛋白储存储存 血液：血液： 入血入血 FeFe3+ 3+ + +转铁蛋白 转铁蛋白 造血组织造血组织 铁剂铁剂 促进促进 维生素维生素 C C、胃酸、果糖、半胱氨酸等胃酸、果糖、半胱氨酸等 妨碍妨碍 鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀 四环素四环素 铁铁转铁蛋白转铁蛋白 造血造血 排泄排泄 肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液 转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的 铁随大便排出。铁随大便排出。 贮存贮存 铁蛋白铁蛋白和和含铁血红素含铁血红素两种形式两种形式 作用用途作用用途 Fe3+与转铁蛋白结合复合物，再与胞浆膜 上受体结合，通过受体介导的胞饮作用输送至 造血组织，酸性环境下释出铁供造血或储存， 而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能。 原卟啉原卟啉 Fe3+ 血红素血红素 珠蛋白珠蛋白 血红蛋白血红蛋白 线粒体线粒体 用途用途 1. 慢性失血性贫血 月经过多、消化道溃疡、痔疮等 2. 缺铁性贫血 营养不良、妊娠、儿童生长期等 不良反应不良反应 胃肠道刺激 饭后服用可减少刺激性 便秘 因铁和H2S生成硫化铁，减少了H2S 对肠壁的刺激作用。 急性中毒与解毒急性中毒与解毒 小儿误服1g以上铁剂可引起急性中 毒。 解毒方法 用磷酸盐或碳酸盐洗胃，胃内 给予去铁胺。 常用制剂常用制剂 硫酸亚铁(ferrous sulfate) 枸橼酸酸铁铵 右旋糖酐铁 叶酸 folic acid 构成 蝶啶核、PABA、谷氨酸 分布 动植物性食物，其中以酵母、 肝、绿叶蔬菜中含量最多。 特点 不耐热 药理作用药理作用 甲基供体 还原成N5-甲酰四氢叶酸，作为甲基供体 ，使维生素 B12转变成甲基B12，而自身转变为四 氢叶酸（FH4）。 传递一碳单位 FH4作为一碳单位（-CH3、-CHO、=CH2 ）转移酶的辅酶，传递一碳单位，形成嘌呤和嘧 啶而合成核苷酸，包括胸腺嘧啶核苷酸的合成及 某些氨基酸的互变。 巨幼红细胞性贫血 因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，细胞 有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育。 胃炎和舌炎 因生长迅速的胃肠粘膜、上皮细胞 受损 叶酸缺乏时叶酸缺乏时 临床应用临床应用 （1）巨幼红细胞性贫血 补充疗法，与VB12合用效果更好 但甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等 所致的需用亚叶酸钙治疗，因FH2还原酶 被抑制，应用叶酸无效。 （2） VB12缺乏所致的恶性贫血 大剂量叶酸可纠正血象，但不能改 善神经症状。 维生素 B12 (vitaminB12 ) 含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛 奶、蛋黄中。 药用的有氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺。 吸收 先与胃壁细胞分泌的内因子结合，再与微 绒毛膜上的特殊受体结合进入细胞后释出内因子 和B12，B12即进入血中。 当胃粘膜萎缩而致“内因子”减少时，B12 吸收减少引起恶性贫血。 储存 大部分储存于肝内， 排泄 尿 体内过程体内过程 药理作用药理作用 1. 1. 参与核酸和蛋白质的合成参与核酸和蛋白质的合成 B B 1212是 是dUMPdUMP甲基化生成甲基化生成dTMPdTMP过程中辅酶， 过程中辅酶， dTMPdTMP参与参与DNADNA的合成，的合成， 2. 2. 促进促进THFATHFA的循环利用的循环利用 细胞内储存的细胞内储存的N N 5 5 - -甲基四氢叶酸，在甲基四氢叶酸，在B B12 12的参与 的参与 下生成甲基下生成甲基B B12 12和 和THFATHFA。此反应同时也将此反应同时也将B B12 12的甲基转 的甲基转 给同型半胱氨酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。给同型半胱氨酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。 3. 3. 参与三羧酸循环参与三羧酸循环 B B12 12能促进脂肪代谢的中间产物 能促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸甲基丙二酸转转 变为变为琥珀酸琥珀酸而参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维而参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维 功能的完整性。功能的完整性。 临床应用临床应用 1. 恶性贫血 2. 巨幼红细胞性贫血； 3. 神经炎、神经萎缩、神经痛等； 4. 辅助治疗 白细胞减少症、再障、小儿生长发育 不良、牛皮癣、日光性皮炎。 第二节 促凝血药和抗凝血药 凝血和抗凝血 纤溶和抗纤溶 保持动态平衡，共同维持血液的流动性。 凝血亢进-血管内凝血-血栓栓塞性疾病 抗凝亢进- 出血性疾病 血液凝固过程 内源性途径 参与凝血过程的全部物质都存在于血液中 ，不需要其他组织的物质参加；或血液在体外接 触异物表面而触发的凝血过程。 外源性途径 在凝血过程中有其他组织的物质（如损伤 组织释放的组织凝血致活酶）参加而引起的凝血 过程。 一、促凝血药 通过激活凝血过程的某些因子而防治某 些凝血功能低下所致的出血性疾病。 维生素 K、氨甲苯酸、氨甲环酸 维生素维生素K (K (vitaminevitamine K) K) 甲萘醌类 脂溶性的K1、K2 K1由植物合成，K2由肠道细菌产生 水溶性的K3、K4 人工合成 药动学药动学 吸收 K1、K2需胆汁助溶，K3、K4肠道吸收 ，肌注时均很快被吸收。 分布 先集中于肝并迅速降低，少量贮存 于组织 排泄 大部分以原形经胆汁或尿排出 药理作用药理作用 参与凝血因子的形成 、X 在羧化酶作用下形成912个-羟基谷 氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂 结合促进血凝。 临床应用临床应用 1. 维生素K缺乏症 主要用于VK缺乏引起的出血性疾病 阻塞性黄疽或胆瘘患者，因胆汁分泌不足导致 VK吸收障碍； 早产儿及新生儿肝VK合成不足； 广谱抗生素，可抑制肠道细菌合成VK；肝疾病 引起凝血酶原和其他凝血因子的 合成减少。 2. 抗凝药过量的解毒 治疗双香豆素或水杨酸过量引 起的出血。因VK与这些药物结构相似 ，可竞争性拮抗其抗凝作用。 3. 治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。 不良反应不良反应 静注过快 出现面部潮红、出汗、胸闷、血压急降 胃肠道反应 口服K3、K4时 溶血性贫血 对红细胞缺乏G-6-PD的特异质病人 高胆红素血症、黄疽、溶血性贫血 新生儿 抗纤维蛋白溶解药 能与纤溶酶中的赖氨酸结合部位结合， 阻断纤溶酶的作用，影响了纤维蛋白降解 而止血。 用于纤溶亢进引起的出血 如子宫、甲状腺、肝、脾等术后异常 出血及鼻、口腔局部止血 氨甲苯酸氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲环酸 二、抗凝血药 通过抑制凝血过程的某些凝血因子而 阻止血栓形成，主要用于防治血栓形成 和扩大。 主要有肝素及香豆素类 肝素(heparin) 是1916年首先从肝内发现而定名，现 主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取， 是一种粘多糖的硫酸酯、分子量范围 500030000。其中硫酸基占40%。 药动学 吸收 口服无效，常静脉给药。 分布 为带阴电荷的大分子物质，不易过生物 膜，肠道破坏失活。 贮存 部分被内皮摄取、贮存 代谢 肝素酶 排泄 多以代谢物形式排出 药理作用药理作用 一、一、 抗凝作用抗凝作用 体内、外均有效、体内、外均有效、 强大强大 激活抗凝血酶激活抗凝血酶（ATAT ）， ），使使ATAT 和凝血因 和凝血因 子子a a、 a a 、 a a 、 a a 、 a a生成无活性的复合生成无活性的复合 物产生抗凝作用。物产生抗凝作用。 含有大量的负电荷，与含有大量的负电荷，与ATAT 赖氨酸结合并使其 赖氨酸结合并使其 分子变构，易与凝血因子结合分子变构，易与凝血因子结合 二、其它二、其它 抗血小板聚集、释放、降低血粘度及促纤抗血小板聚集、释放、降低血粘度及促纤 溶作用。溶作用。 临床应用临床应用 1. 血栓栓塞性疾病 用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外 周静脉血栓和心血管手术时栓塞等。 2. 弥散性血管内凝血症（DIC）的高凝期 可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生 的继发性出血。但DIC的低凝期禁用，避免加重 出血。 3. 其他 体内外抗凝，用于输血，体外循环和血液 透析等的抗凝。 不良反应不良反应 毒性较低毒性较低 自发性出血自发性出血 用量过大时，如皮肤粘膜出血、伤口出血用量过大时，如皮肤粘膜出血、伤口出血 等，可用等，可用硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白对抗。对抗。 过敏反应过敏反应 如发热、荨麻疹、鼻炎等，应严格控制剂量如发热、荨麻疹、鼻炎等，应严格控制剂量 血小板减少症血小板减少症 其他其他 ScSc局部坏死，久用引起局部坏死，久用引起 脱发、骨质疏松脱发、骨质疏松 低分子量肝素低分子量肝素( (LMWH) LMWH) 抗凝作用弱，抗栓作用较强。 对a抑制作用强，对a的抑制作用弱。 对血小板功能影响小 t1/2较长，F 较高，剂量可固定，可Sc。 用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。 香豆素类香豆素类 ( (dicoumaroldicoumarol) ) 双香豆素 (dicoumarol) 醋硝香豆素（新抗凝） 华法林（warfarin） 药动学药动学 吸收 口服吸收慢、不规则 分布 与血浆蛋白结合率高（约100%），主 要积聚在肺、肝、脾和肾中。 代谢 肝微粒体酶 排泄 尿 药理作用 仅体内有效 抑制VK环氧化物还原酶，妨碍VK的循环再 利用而产生抗凝作用 结构与VK相似，可竞争性抑制该酶， 阻止VK由氧化型还原成氢醌型 起效慢，作用较持久 对已活化的凝血因子无影响，且停药 后各凝血因子的形成尚需一定时间。 临床应用临床应用 防治血栓栓塞性疾病 剂量不易控制，常采用先用肝素，再用 香豆素类维持的序贯疗法。 不良反应 出血 表现为牙龈出血、血尿、皮肤粘膜 瘀斑及其他脏器的出血。可用VK1治疗。 皮肤和软组织坏死 机制不清 其他 胃肠道反应，粒细胞增多等 药物相互作用 1. 肝药酶诱导剂如苯妥英钠可加速其代谢，使疗 效降低。 2. 肝药酶抑制剂如氯霉素可使其作用增强。 3. 保泰松、甲磺丁脲能与之竞争血浆蛋白，使游 离型增加而增强疗效。 4. 广谱抗生素、药物抑制剂如甲硝唑、西米替丁 等抑制肠道菌群使维生素K合成减少也使其疗效 增强。 枸橼酸钠(sodium citrate) 降低Ca2+浓度，妨碍Ca2+的促凝作用而抗凝 能与Ca2+形成一种可溶性难解离的络合物 枸橼酸钠钙 主要用于体外抗凝 第三节 纤维蛋白溶解药 溶栓药 能激活纤溶酶，促进纤溶，对已形 成的血栓有溶解作用。 链激酶(streptokinase) 作用与用途 -溶血性链球菌产生 溶栓作用 机制：与血浆纤溶酶原结合为复合物， 促使其转变成纤溶酶而溶解血栓。 对机化的血栓无效 应用： 急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。 急性心肌梗死 静点或冠状动脉内注射 在 血管再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再 用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。 首次剂量要大 应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度 可迅速比给药前增高50100倍，并持续46个 月， 该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂 。 不良反应 出血 注射部位出现血肿，最近应用过抗 凝药物的患者禁用，外科手术患者三日内 不能用本品。 过敏反应 发热、寒战、头痛等 尿激酶尿激酶( (urokinaseurokinase) ) 由肾制造，从尿中提取的活性蛋白酶 直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而 起到溶栓作用。 主要用于 血栓栓塞性疾病 常见不良反应 出血 组织纤维蛋白溶酶原激活剂组织纤维蛋白溶酶原激活剂 ( (t-PA)t-PA) 天然存在于各组织的一种酶 与血栓纤维蛋白、纤溶酶原结合，使纤溶酶 原转变成纤溶酶，促使纤维蛋白血块溶解。 用于心肌梗死、肺血栓 水蛭素 特异的强凝血酶抑制剂 能以非共价键结合方式与体内游离的凝血 酶或结合型的凝血酶结合，形成复合物，抑 制凝血酶活性，抑制纤维蛋白的形成，阻止 凝血酶所诱导的血栓形成。 抑制、的活化及介导的血小板 活化，加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。 特点 比肝素强35倍，且不要求辅因子存在，因此能 用于AT缺乏者的抗凝治疗。 生物利用度高 用途： 防止外科手术后的血栓形成， 血管形成术后的血管再狭窄， 弥漫性血管内凝血的急性期、 不稳定型心绞痛，急性心梗 对肝素不能耐受的人。 第四节 抗血小板药物 血小板 是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱 落下来的具有生物活性的小块胞质。 功能 粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容 物（如ADP、5-HT等）。 前列环素 prostacyclin （PGI2） 能激活AC增加cAMP含量抑制血小板聚集和 分泌，扩张血管；而具有抗凝作用。 双嘧达莫双嘧达莫 dipyridamoiedipyridamoie （潘生丁，潘生丁，persantinpersantin） 激活腺苷酸环化酶：促进ATP转化成cAMP， 抑制磷酸二酯酶：减少cAMP的分解， cAMP具有抗血小板凝聚作用。 主要用于防治血栓形成，与乙酰水杨酸合 用效果更好。 治疗量可有头痛、头晕等不良反应。 噻氯匹定 ticlopidine 1974年合成的强效抗血小板药物 作用 抑制纤维蛋白原与血小板膜受体结合 第五节 升高白细胞药物和造 血生长因子 一、升高白细胞药物 白细胞减少症 疾病、药物，特别是肿瘤病人的放疗、化 疗均可引起患者白细胞及其分数下降。 代表药物 维生素B4、肌苷、地菲林葡萄糖苷等。 二、造血生长因子 造血生长因子 由骨髓细胞或外周细胞产生，具有调控造血 功能的细胞因子。 是小分子糖蛋白； 极低浓度就产生极强的生物活性，且又具多 能性，可作用于多个细胞系的多种靶细胞的膜受体 ，通过信号的逐级放大与传递，促进造血细胞的增 殖、分化、成熟，提高成熟细胞的功能。 重组人红细胞生成素 促进红细胞增殖，使骨髓刺激因子增加 ，并能阻碍红细胞凋亡及提高红细胞抗氧化能力 。 重组人集落刺激因子 是一组可刺激血细胞增殖，形成集落 的糖蛋白。 重组人血小板生成素 刺激血小板家族的