型糖尿病的口服药治疗课件

口服降糖药（口服降糖药（OHAOHA） Diagnosis and Treatment(Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment (2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988(2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988 治治 疗疗 的的 需需 求求 Date16 瑞格列奈（瑞格列奈（RepaglinideRepaglinide) -) -NovonormNovonorm( (诺和龙诺和龙) ) 瑞格列奈的化学结构瑞格列奈的化学结构 化 学 名 称 ： (S)-2 乙 氧 基 - 4(23-甲 基 -1-2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 -丁 烷 基 - 胺 基 - 2 氧 乙 基 苯 甲 酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C Date17 去极化 Ca+ K K + K K + + 关闭 ATP ADP 瑞格列奈瑞格列奈结合位点 Ca+ 磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈瑞格列奈 的结合位点的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 Date18 瑞格列奈的作用机理瑞格列奈的作用机理 ATP敏 感 的 钾 通 道 电 压 依 赖 的 钙 离 子 通 道 细 胞 膜 电 位 Ca 2+ ATP 胰 岛 素 葡 萄 糖 依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道 代 谢 蛋 白 质 合 成 胰 岛 素 颗 粒 细 胞 核 钠 离 子 通 道 氯 离 子 通 道 1 2 3 瑞格列奈 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 Date19 瑞格列奈药代动力学 服 药 后 时 间 (分 钟 ) 0100200 瑞 格 列 奈 浓 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300400 Date20 其特点：快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖 起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度 半衰期1h Date21 Diabetes Intervention Study (DIS) ( 1139名患者，平均追踪11年 ) q 餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 q 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 q 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无 显著的统计学相关关系 Hanefeld M, et al.: Diabetologia, 1996 控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性 Date22 控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性 qUKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著 降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性 q专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代 谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢 紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策 略的重要部分*。 * P.J. Lefebvre, A, J. Scheen, The Postprandial State Risk of Cardiovascular Disease, Diabetic Medicine 15 (supplement 4 ): S63-S68 Date23 瑞格列奈 有效降低餐后高血糖 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 q 瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ q 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l q 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8% Date24 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 HbA1c (%) 二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 各种药物对各种药物对HbAHbA1c 1c的影响 的影响 Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA) Date25 转用瑞格列奈治疗(n=29) 使用二甲 双胍治疗 瑞格列奈组治疗剂量 为0.5-4mg/day 3个月维持期 继续二甲双胍治疗(n=27) 瑞格列奈+二甲双胍(n=27) 瑞格列奈 + 二甲双胍 Moses R et al, Diabetes Care 1999 Date26 HbAHbA1c 1c及空腹血糖水平的改变 及空腹血糖水平的改变 二 甲 双 胍 (n=27) 瑞格列奈 (n=28) 二 甲 双 胍 + 瑞格列奈 (n=27) 时 间 (月 ) HbAlc (%) 空腹血糖水平 (mmol/L) 11 12 9 10 7 8 6 11 12 9 10 7 8 6 PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3 R Moses et al, 1997 Date27 瑞格列奈 + 二甲双胍联合治疗 患者所达到的血糖控制水平 R Moses et al, 1997 7 % 9 % 9 % 100% 0 瑞格列奈 50% 3 0 3 0 3 二甲双胍 二甲双胍+ 瑞格列奈 患者百分数(%) HbA1C 时 间 (月 ) Date28 瑞格列奈与曲格列酮联合 Raskin P, 1999, Diabetologia; 42 瑞格列奈(2mg 餐前) (n = 83) 清洗期 0周14周22周 曲格列酮(400mg q.d) (n = 85) 联合治疗(n = 88) (2 mg 瑞格列奈 + 400 mg 曲格列酮q.d.) 实验设计 HbA1c 的变化(%)对HbA1c的效果 周0268 10 12 14 16 18 20 224 瑞格列奈 曲格列酮 联合治疗 -1.5 -0.5 0.5 -1 0 * * + + *P1.4mg/dl； 急性、慢性酸中毒； 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向； 妊娠。 Date68 口服降糖药口服降糖药 q前言 q非磺脲类胰岛素促分泌剂 q磺脲类胰岛素促分泌剂 q双 胍 类 &胰胰 岛岛 素素 增增 敏敏 剂剂 q-葡萄糖苷酶抑制剂 Date69 胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类 thiazolidinedione(TZD) 环格列酮 (ciglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 (troglitazone) 罗格列酮 (rosiglitazone) Date70 噻唑烷二酮的化学结构 Date71 噻唑烷二酮类的作用机理(1) 高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-。其中PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组 织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂 代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。 New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001Date72 噻唑烷二酮类的作用机理 Date73 激活 PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程 骨骼肌 脂肪细胞 PPAR TZD与胰岛素 前脂肪细胞 肝脏 PPAR 减少肝糖 输出 血糖正常 减少脂质溶解 ，甘油及NEFA 的利用 甘油三脂与蛋白激酶C 葡萄糖清 除增加 使 TNF -诱导的 胰岛素抵抗逆转 增加胰岛素敏 感性及葡萄糖 清除/脂质贮 存的能力 增加分化 Date74 噻唑烷二酮类的作用机理(2) 促进外周组织胰岛素引起GLUT-1 和GLUT-4 介导的葡萄糖摄取 Date75 罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位 de novo 合成 胰岛素 罗格列酮显著延长GluT1, GluT4 的mRNA半衰期而增加其表达 转位 葡萄糖 Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092 Date76 噻唑烷二酮类的作用机理(3) 曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤 坏死因子，减少胰岛素抵抗。 减少肝中糖异生作用 Date77 TZD的代谢与排泄 Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert. 两者均能被广泛的代谢 85% 23% 经粪便排泄 64% 3% 经尿液排泄 曲格列酮 罗格列酮 Date78 TZD的常用剂量 药物常用剂量 罗格列酮每天4-8 mg (每天1-2次) Rosiglitazone package insert 处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用 Date79 罗格列酮的适应症及效果罗格列酮的适应症及效果 治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛 素合用； 降低空腹及餐后血糖； 单独应用可降低HbA1c约1，与其他降血糖 药合用，HbA1c下降更多。 Date80 罗格列酮用药方法 此药清除半衰期约为3.64-3.78小时. 剂量:临床试验常用剂量:2-8mg/天 途径:口服 次数:每日1或2次 Date81 噻唑烷二酮类 药物的副作用 头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染 使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少 Date82 口服降糖药 q前言 q非磺脲类胰岛素促分泌剂 q磺脲类胰岛素促分泌剂 q双胍类 q胰岛素增敏剂 &-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 Date83 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 -糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合 物的消化吸收，-糖苷酶抑制剂通过抑制-糖苷 酶产生作用。 单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖 如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸 收，这一消化过程由-糖苷酶来完成。 Date84 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 正常情况下进食碳水化合物后，消化吸收在小肠 前段迅速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果 餐后血糖迅速升高，对糖尿病患者造成不良后果 。 该类药物抑制-糖苷酶，影响多糖或双糖转变为 单糖，延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大 部分发生在回肠，餐后血糖升高不明显，也避免 了餐后高胰岛素血症。 药物不影响口服葡萄糖的吸收。 Date85 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖阿卡波糖 - - - - - 伏 格 列 波 糖 - - - Date86 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 q药代动力学 达峰时间：11.5小时 半衰期：2.7-9.6小时 q片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg Date87 适 应 症 该类药物的适应症很广： 单独或与双胍类同用于肥胖的2型糖尿病患者； 与磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺 脲类血糖控制不理想的2型糖尿病患者； 与胰岛素合用于1型和2型需用胰岛素者，不仅 可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血 糖及餐后晚期低血糖。 Date88 阿卡波糖的副作用 主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收 的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹 泻 Date89 阿卡波糖治疗效果阿卡波糖治疗效果 可显著降低餐后高血糖； 空腹血糖亦可有轻度降低； HbA1c降低约1，与磺脲类合用HbA1c可降低约2； 不增高血清胰岛素，反而使其稍降低； 不增加体重，少数病人体重可下降； 单独应用不引起低血糖； 与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖， 如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。 Date90 阿卡波糖用药方法阿卡波糖用药方法 原则：开始量小，缓慢增加； 在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟 服药降低效果； 开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量 ，最多增至每日100mg Tid； 老年人用量酌减。 Date91 阿卡波糖副作用阿卡波糖副作用 主要副作用为消化道反应，由于治疗初期 碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结 肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气 增加、腹痛、腹泻； 经数周后，小肠中、下段葡萄糖苷酶被诱 导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收， 不到达结肠， 消化道反应即减轻、 消失。 Date92 2 2型糖尿病起始治疗型糖尿病起始治疗 口服降血糖药的选择口服降血糖药的选择( (一一) ) 可根据以下因素作出选择 血糖浓度增高的程度 270-300mg/dl,高血糖症状明显：采用胰岛素治疗， 高血糖控制后，改用OHA250mg/dl,高血糖症状不 重者，用OHA中一种 适用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或 二甲双胍 餐后高血糖为主者：糖苷酶抑制剂 Date93 2 2型糖尿病起始治疗型糖尿病起始治疗 口服降血糖药的选择口服降血糖药的选择( (二二) ) 体重、血胰岛素 肥胖及高胰岛素者：二甲双胍或阿卡波糖； 体重接近正常或超标不太多、并且胰岛素水平 一 般者：磺脲类或阿卡波糖； 消瘦、空腹及兴奋后胰岛素皆低者：胰岛素。 Date94 糖尿病控制目标 理想 良好 差 血浆葡萄糖 mmol/L 空腹 4.4-6.1 7.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 HbA1c % 6.5 6.5-7.5 7.5 血压 mmgHg 130/80 130/80- 140/90 140/90 体重指数（BMI） kg/m2 男25 男27 男 27 女24 女26 女 26 血胆固醇 mmol/L 4.5 4.5 6.0 HDL-C mmol/L 1.1 1.1-0.9 0.9 甘油三酯 mmol/L 1.5 2.2 2.2 LDL-C mmol/L 3.5 2.5-4.0 4.0 （亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组，2002年） Date95 大血管并发症 微血管并发症 噻唑烷二酮 二甲双胍 磺脲类 胰岛素 糖尿病年 2型糖尿病 正常血糖 正常血糖 -10-5051015202530 餐后血糖 空腹血糖 磺脲类继发失效 IGT 胰岛素水平 胰岛素抵抗 肝糖输出 B细胞衰竭 Date96 2型糖尿病合理治疗方法 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000 病人教育 饮食控制 锻炼 二甲双胍 噻唑烷二酮 磺脲类 胰岛素 80 120 160 200 空腹血糖 (mg/dl) 100 80 60 40 20 0 OGTT时平均 胰岛素水平(mU/l) Date97 糖尿病的药物治疗 药物治疗包括： 口服药物治疗： 胰岛素促分泌药物 胰岛