多发性硬化的药物治疗进展课件

多发性硬化的药物治疗多发性硬化的药物治疗 进展进展 郑州大学一附院神经内科郑州大学一附院神经内科 方树友方树友 多发性硬化多发性硬化( (MS)MS)是引起青壮年是引起青壮年 神经功能障碍和残疾的较常见的中神经功能障碍和残疾的较常见的中 枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其临枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其临 床治疗研究已取得一定的进展，合床治疗研究已取得一定的进展，合 理有效地治疗理有效地治疗MSMS能改善患者神经功能改善患者神经功 能障碍和残疾程度，降低复发率。能障碍和残疾程度，降低复发率。 现就以下几方面谈一谈有关本病的现就以下几方面谈一谈有关本病的 药物治疗及其进展。药物治疗及其进展。 复发-缓解型MS的治疗 复发-缓解型MS急性期的治疗 复发-缓解型MS缓解期的治疗 进展型MS的治疗 临床孤立综合症(CIS)的治疗 一复发一复发- -缓解型缓解型MSMS的治疗的治疗 1. 1. 复发复发- -缓解型缓解型MSMS急性期的治疗急性期的治疗 （急性期加重与神经的炎症、水肿有关）（急性期加重与神经的炎症、水肿有关） (1) 肾上腺糖皮质激素治疗：激素 治疗的原则是早期大剂量、 短疗程冲击 治疗，不主张小剂量长期、长时间的应 用激素。国外常用的治疗流程为甲基强 的松龙1000 mg/d静滴，共用35天，其 后应用干扰素。国内方法有两种： 许氏方法：常规应用甲基泼尼松许氏方法：常规应用甲基泼尼松 龙龙1000 1000 mg/dmg/d开始静脉滴注，每过开始静脉滴注，每过3 3天减半天减半 量，每个剂量用量，每个剂量用3 3天，即：天，即：1000 1000 mg/d3dmg/d3d 、500 mg/d3d 500 mg/d3d 、250 mg/d3d 250 mg/d3d 、120 120 mg/d3dmg/d3d，共共1212天；第天；第1313天改为该药片剂天改为该药片剂 口服，剂量为：口服，剂量为：60mg/d3d60mg/d3d、32mg/d3d 32mg/d3d 、16mg/d3d16mg/d3d、8mg/d3d8mg/d3d、4mg/d3d,4mg/d3d, 共共1515天。总共天。总共2727天为一疗程，第天为一疗程，第2828天停用天停用 。 神经病分会专家共识方法：常规应用甲基神经病分会专家共识方法：常规应用甲基 泼尼松龙泼尼松龙1000 1000 mg/dmg/d开始静脉滴注，连用开始静脉滴注，连用3 3天，天， 第第4 4天改为天改为该药片剂该药片剂口服口服, ,每每3 3天减半量，每个剂天减半量，每个剂 量用量用3 3天，即：天，即：500500mg/d3dmg/d3d、240mg/d3d240mg/d3d、 120mg/d3d120mg/d3d、60mg/d3d60mg/d3d、30mg/d3d30mg/d3d、15 15 mg/d3dmg/d3d、8mg/d3d8mg/d3d、5mg/d3d5mg/d3d，共，共2727天，第天，第 2828天停用。如果第天停用。如果第1 1次大剂量次大剂量3 3d5dd5d后症状缓解后症状缓解 不满意，那么不满意，那么3 3d d或或5 5d d后可以再用后可以再用1000 1000 mg/d35dmg/d35d。总体来说，激素治疗有效率高，总体来说，激素治疗有效率高， 有效率约有效率约80%80%左右，激素起效时间左右，激素起效时间24722472h h，通通 常常2424h h可见效。有报道激素冲击疗法同时加用可见效。有报道激素冲击疗法同时加用 丙种球蛋白治疗与单用激素治疗相比无明显优丙种球蛋白治疗与单用激素治疗相比无明显优 势，因此，不推荐这种联合用药。势，因此，不推荐这种联合用药。 （2 2） 大剂量人体丙种球蛋白静脉滴注大剂量人体丙种球蛋白静脉滴注 治疗：经临床实验证明此疗法也有明显疗效治疗：经临床实验证明此疗法也有明显疗效 。具体用法为人体丙种球蛋白。具体用法为人体丙种球蛋白0.40.4g/kgg/kg加液体加液体 中静脉滴注，每日一次，连用中静脉滴注，每日一次，连用5 5d d为一疗程，为一疗程， 5 5d d后如没有疗效时不建议再用；如果有疗效后如没有疗效时不建议再用；如果有疗效 ，但疗效不是特别满意时可继续应用，每周，但疗效不是特别满意时可继续应用，每周 用一次，剂量仍是用一次，剂量仍是0.40.4g/kgg/kg，连用连用3 43 4周。另周。另 外，国外有学者应用大剂量免疫球蛋白外，国外有学者应用大剂量免疫球蛋白G G静静 脉滴注治疗复发脉滴注治疗复发- -缓解型有效，但对进展型缓解型有效，但对进展型 MSMS无效无效. . 3 3）大剂量激素冲击和其他免疫抑制剂）大剂量激素冲击和其他免疫抑制剂 联合应用：因大剂量激素冲击治疗的疗联合应用：因大剂量激素冲击治疗的疗 效维持时间较短，其他免疫抑制剂治疗效维持时间较短，其他免疫抑制剂治疗 因有骨髓抑制等不良反应，需要逐渐增因有骨髓抑制等不良反应，需要逐渐增 量，其起效较慢，但疗效维持时间较长量，其起效较慢，但疗效维持时间较长 。根据许贤豪教授的。根据许贤豪教授的1010余年的临床实践余年的临床实践 经验显示，用甲基泼尼松龙冲击后递减经验显示，用甲基泼尼松龙冲击后递减 剂量和其他免疫抑制剂递增剂量同时开剂量和其他免疫抑制剂递增剂量同时开 始，以后用免疫抑制剂维持治疗，能取始，以后用免疫抑制剂维持治疗，能取 得起效较快和疗效较持久的效果。得起效较快和疗效较持久的效果。 2. 2. 复发复发- -缓解型缓解型MSMS缓解期的治疗缓解期的治疗 干扰素干扰素- - （具有循证医学证据）治疗：用具有循证医学证据）治疗：用 于治疗于治疗MSMS的干扰素的干扰素- - 有两种，即干扰素有两种，即干扰素- -1a1a和干和干 扰素扰素- -1b1b。前者是糖基化的重组动物细胞产物，前者是糖基化的重组动物细胞产物， 与天然干扰素的氨基酸序列完全相同；后者是大与天然干扰素的氨基酸序列完全相同；后者是大 肠杆菌产生的非糖基化细菌细胞产物，其肠杆菌产生的非糖基化细菌细胞产物，其1717位的位的 丝氨酸被半胱氨酸所取代。有无糖基化的结构差丝氨酸被半胱氨酸所取代。有无糖基化的结构差 异导致两者的临床特性不同：异导致两者的临床特性不同：带糖基的干扰素带糖基的干扰素 - -1a1a活性远远大于不带糖基的干扰素活性远远大于不带糖基的干扰素- -1b1b，前者前者 的活性是后者的的活性是后者的8 8 9 9倍。倍。临床应用时产生的中临床应用时产生的中 和抗体也不同，前者使用后产生的中和抗体时间和抗体也不同，前者使用后产生的中和抗体时间 较长，浓度较低，影响药物的疗效弱，而后者使较长，浓度较低，影响药物的疗效弱，而后者使 用后患者在很短时间内产生大量的中和抗体，影用后患者在很短时间内产生大量的中和抗体，影 响药物疗效强，因此疗效较差。响药物疗效强，因此疗效较差。 干扰素干扰素- - 对 对MSMS的治疗作用：此药主要的治疗作用：此药主要 针对针对MSMS的隐匿病理状态，这种状态在临的隐匿病理状态，这种状态在临 床未出现症状之前但在床未出现症状之前但在MRI MRI 上可以看到上可以看到 明显的病灶出现。临床研究证实，干扰明显的病灶出现。临床研究证实，干扰 素素- - 的治疗能减少的治疗能减少MSMS的复发，减少的复发，减少MRIMRI 上的病灶，减慢持续性残障程度的进展上的病灶，减慢持续性残障程度的进展 和脑萎缩的发生。和脑萎缩的发生。 干扰素干扰素- - 治疗治疗MSMS的方法：目前有下列三种的方法：目前有下列三种 药物应用药物应用: : 利比（利比（RebifRebif）注射液是唯一经注射液是唯一经 过国家食品药物监督局批准用于治疗过国家食品药物监督局批准用于治疗MSMS的干扰的干扰 素素- -1a1a。用法是用法是4444皮下注射，每周三次，应皮下注射，每周三次，应 用用1 1年或更长。年或更长。倍他龙倍他龙( (干扰素干扰素- - 1b)1b)250250 皮下注射，隔日一次皮下注射，隔日一次, ,应用时间也是一年或更应用时间也是一年或更 长时间，长时间，Avonex30mgAvonex30mg肌注，每周一次肌注，每周一次, ,上述上述 药物其治疗机制是通过免疫调节作用，包括对药物其治疗机制是通过免疫调节作用，包括对 细胞因子的调节，抑制细胞迁移至脑内，抑制细胞因子的调节，抑制细胞迁移至脑内，抑制 T T细胞活化，抑制其他炎性细胞活化，抑制其他炎性T T细胞等。细胞等。 干扰素干扰素- -治疗的副作用：治疗的副作用： 最常见的最常见的 副作用是流感样症状如发热、寒战、肌副作用是流感样症状如发热、寒战、肌 疼、嗜睡、厌食、体重减轻和疲劳等。疼、嗜睡、厌食、体重减轻和疲劳等。 注射部位皮肤疼痛和瘙痒，注射部位皮肤疼痛和瘙痒，迟发性迟发性 副作用常在副作用常在2-62-6个月出现，包括中性粒细个月出现，包括中性粒细 胞增多、贫血、低钙血症和心脏毒性等胞增多、贫血、低钙血症和心脏毒性等 。上述副作用通过减少药量即可改善。上述副作用通过减少药量即可改善。 其中以其中以AvonexAvonex的付作用最小。的付作用最小。 （2 2） 格拉默（格拉默（glatiramer acetateglatiramer acetate） （具有循证医学证据）是人工合成的具有循证医学证据）是人工合成的4 4 种氨基酸随机组合的多肽，目前国内尚种氨基酸随机组合的多肽，目前国内尚 未上市，其作用机制不明，可能是通过未上市，其作用机制不明，可能是通过 调节细胞因子起作用。调节细胞因子起作用。 （3 3）N Natalizumabatalizumab: :为重组为重组a4-a4-整合素单整合素单 克隆抗体，它能阻止激活的克隆抗体，它能阻止激活的T T淋巴细胞淋巴细胞 通过血脑屏障进入中枢神经系统，从通过血脑屏障进入中枢神经系统，从 而阻止由此引起的毁坏性的免疫应答而阻止由此引起的毁坏性的免疫应答 ，减轻炎性脱髓鞘。经临床实验证实，减轻炎性脱髓鞘。经临床实验证实 该药物治疗该药物治疗MSMS有显著疗效。有显著疗效。20032003年经年经 美国食品与药物管理局批准用于治疗美国食品与药物管理局批准用于治疗 MSMS。该药能使该药能使MSMS的复发率减少的复发率减少68%68%，使，使 MRIMRI新病灶数减少新病灶数减少83%83%，是目前治疗，是目前治疗MSMS 疗效最好的药物，但目前我国尚无此疗效最好的药物，但目前我国尚无此 药。药。 （4 4） 大剂量人体丙种球蛋白静滴：大剂量人体丙种球蛋白静滴： 临床研究证实，此疗法能减少临床研究证实，此疗法能减少MSMS复发，复发， 减少减少MRIMRI新病灶数。在患者没有条件应新病灶数。在患者没有条件应 用干扰素用干扰素- -时可考虑应用此法，一般时可考虑应用此法，一般 是是0.40.4g/kgg/kg，每月一次静滴。每月一次静滴。 (5)(5)其他免疫抑制剂治疗：对没有条件应用干其他免疫抑制剂治疗：对没有条件应用干 扰素扰素-和丙种球蛋白，但有复发倾向的患和丙种球蛋白，但有复发倾向的患 者可审慎地应用其他免疫抑制剂替代，但其者可审慎地应用其他免疫抑制剂替代，但其 疗效较干扰素疗效较干扰素-差，起效较慢，且副作用差，起效较慢，且副作用 较大，如对血像抑制，肝肾功能损害等。因较大，如对血像抑制，肝肾功能损害等。因 此，一般用逐渐增量的方法治疗。即由该药此，一般用逐渐增量的方法治疗。即由该药 日剂量的日剂量的1/41/4开始使用开始使用3d,3d,此后每此后每3 3天增天增1/41/4量量 ，直至该药的全量。，直至该药的全量。 n n 在增量过程中，每天查一次血常规在增量过程中，每天查一次血常规 ，每三天查一次肝、肾功能；若无，每三天查一次肝、肾功能；若无 问题，于第问题，于第4 4天增量。一般用药天增量。一般用药3-123-12 个月，在医生指导下逐渐减量，直个月，在医生指导下逐渐减量，直 至停药。具体用药方法如下：至停药。具体用药方法如下： 硫唑嘌呤：常用剂量为硫唑嘌呤：常用剂量为2mg/kg/d2mg/kg/d，由，由 0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d开始用药，每开始用药，每3 3天增量天增量 0.5mg/kg/d,0.5mg/kg/d,直至全量。直至全量。 环孢素环孢素A A：常用剂量：常用剂量3-4mg/kg/d,3-4mg/kg/d,由由 1mg/kg/d1mg/kg/d开始，每开始，每3 3天天 增量增量1mg/kg/d1mg/kg/d， 一般一般7 7天后达稳态血浓度，故当用天后达稳态血浓度，故当用 4mg/kg/d4mg/kg/d第第8 8天时，空腹查血药浓度，天时，空腹查血药浓度， 期望治疗血药浓度为期望治疗血药浓度为100-150100-150 g/Lg/L。 吗替麦考酚酯：常用剂量吗替麦考酚酯：常用剂量30-30- 40mg/kg/d40mg/kg/d，由，由10mg/kg/d10mg/kg/d开始，每开始，每3 3 天增量天增量10mg/kg/d10mg/kg/d，当用至，当用至 40mg/kg/d40mg/kg/d时查空腹血药浓度时查空腹血药浓度, ,期望期望 其治疗血药浓度为其治疗血药浓度为1.0-1.5mg/L1.0-1.5mg/L。 环磷酰胺：环磷酰胺：200mg200mg静脉点滴静脉点滴11 周（周（2 2次），继以次），继以400mg 400mg 静脉点滴静脉点滴1 1 周（周（2 2次），次），800mg 800mg 静滴，每周静滴，每周1 1次次 ，直至总量，直至总量10g10g为一疗程，以后用维为一疗程，以后用维 持量持量800mg 800mg 静滴，每月静滴，每月1 1次次. . （6 6）他汀类药物在他汀类药物在MSMS治疗中的应用：近年研究发现治疗中的应用：近年研究发现 他汀类药物具有免疫调节作用，临床及动物实验发现他汀类药物具有免疫调节作用，临床及动物实验发现 ，他汀类药物用于多发性硬化的治疗可抑制也可逆转，他汀类药物用于多发性硬化的治疗可抑制也可逆转 慢性或缓解复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎，临床慢性或缓解复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎，临床 有证据表明他汀类药物治疗复发有证据表明他汀类药物治疗复发- -缓解型缓解型MSMS也是有效也是有效 的。的。 VollmerVollmer等进行了一个多中心、开放性试验证明等进行了一个多中心、开放性试验证明 每天给予辛伐他汀每天给予辛伐他汀8080mgmg口服，连续治疗口服，连续治疗6 6个月，并每个月，并每 个月进行个月进行1 1次头颅次头颅MRIMRI，对比治疗前、后的对比治疗前、后的MRIMRI表现显表现显 示，治疗后病灶数量和体积都减少示，治疗后病灶数量和体积都减少40%40%以上，而且患以上，而且患 者耐受性好。但在者耐受性好。但在6 6个月的治疗中神经功能缺损评分个月的治疗中神经功能缺损评分 无显著变化。无显著变化。 VollmerVollmer等正在继续进行一个多中心的随机研究等正在继续进行一个多中心的随机研究 ，以证明每天给予阿伐他汀，以证明每天给予阿伐他汀8080mgmg是否可以阻止第一次是否可以阻止第一次 发病的发病的MSMS患者的进展，因此，应用他汀类治疗患者的进展，因此，应用他汀类治疗MSMS还需还需 要进一步研究和探讨。要进一步研究和探讨。 二、进展型二、进展型MSMS的治疗的治疗 对原发进展型和继发进展型对原发进展型和继发进展型MS MS治疗治疗 的目的是减缓和终止进展，改善患者的的目的是减缓和终止进展，改善患者的 神经功能障碍，其方法如下：神经功能障碍，其方法如下： 1.1. 干扰素干扰素- - 治疗：能延缓治疗：能延缓MSMS患者神经功能障患者神经功能障 碍的进展，其方法同前述。碍的进展，其方法同前述。 2. 2. 格拉默格拉默( (glatiramer glatiramer acetate):acetate):能减缓能减缓MSMS患患 者持续性残障的进展，其方法同前。者持续性残障的进展，其方法同前。 3. 3. 米托蒽醌（米托蒽醌（movanfronemovanfrone）：）：是一种抗肿瘤是一种抗肿瘤 药物，它可减缓药物，它可减缓MSMS患者的神经功能障碍的进患者的神经功能障碍的进 展，但有一定的心脏毒性反应。用法：按展，但有一定的心脏毒性反应。用法：按 1212mg/mg/静注，每静注，每3 3个月一次，个月一次，2 2年达最高剂年达最高剂 量为量为140 140 mg/mg/，9494例例MSMS患者研究结果显示患者研究结果显示 ，44%44%患者有效，患者有