多发性硬化的治疗课件

多发性硬化和视神经脊髓炎的治疗 多发性硬化的治疗 治疗的目的 n减少复发和减轻复发时的损害 n延缓功能障碍的进展 n改善症状 n促进功能代偿，保持残存功能 急性发作的自然史和病理生理 n发作模式（80的患者首发为RRMS） n从RRMS到SPMS目前被认为是不同阶段，而 非独立的模式。 n其中的病理生理包括 n炎症因子的生理作用和水肿反应 n脱髓鞘和少突胶质细胞为基础的髓鞘再生 n轴索功能障碍和轴索变性 n胶质细胞变性和功能障碍 n组织代偿（如离子通道重新分布） nCNS代偿 n临床复发前26周即可见MRI增强病灶。 n复发时通常可见T2病灶、T1急性黑洞以及增 强病灶的混合。 n强化通常持续24周，个别到3个月。 nT2病灶4周达到最大，68周内因水肿消退和髓 鞘再生而病灶缩小。大多数T2新病灶残留小的T2 病灶。 n部分黑洞是急性病灶，可增强，半数在数月消失 。水肿逐渐消失使T1黑洞减小，称作亚急性黑洞 。慢性“黑洞”是T2可见同时不可增强的T1低信号 病灶，持续6个月以上且信号强度低于或等于灰质 。 nRRMS早期：即使同一次复发，不同病灶的恢 复不同，大多数恢复完全，但一些造成发作后 较长时间的功能障碍，还有一些恢复不完全， 因有CNS代偿，慢性功能障碍很少表现 nRRMS后期：恢复不完全者增多，轴索变性和 胶质细胞异常逐渐增加，功能障碍开始累积 nSPMS阶段：早期还有少量复发（包括MRI新 病灶），轴索对髓鞘的营养作用丧失，胶质细 胞障碍使髓鞘和轴索更加容易受损，少突胶质 细胞前体细胞丧失，CNS功能代偿耗尽，功能 障碍持续进展。 急性发作对功能障碍进展的影响 nRRMS早期 n严重的复发会造成后遗症，恢复不完全者更早介 入进展性阶段。 n复发次数越多进入进展性阶段越早。 nRRMS后期和SPMS阶段 n复发次数对进入进展性阶段的早晚影响已不明显 。 n因此希望在RRMS早期尽可能减少复发和促进 每次复发时的恢复。 n急性复发后的功能障碍并非完全恢复 n在临床试验的对照组，每3个月一次观察 EDSS改变，分成发作前、发作期和发作 后（发作至少30天后评价） n发作后平均133天时，仍然有36.5的患者 比复发前的EDSS高，EDSS改变的构成也 提示功能障碍稳定存在 n说明一些患者的功能障碍是阶梯样发生的 。 n临床研究发现早期的干预对EDSS进展的 意义重要 nPRISMS试验 nGA的10年研究 n均发现原来用安慰剂的患者在转化使用活 性药物后其EDSS一直不如开展就用活性 药物者 n机不可失！ 治疗的内容 n急性复发期的治疗 n缓解期的治疗 n对症治疗 n康复治疗 急性复发的治疗 n激素为一线治疗 n血浆置换为升级治疗 n急性复发的判定 n出现新症状/体征或原有症状/体征重现，临床试 验多数要求至少EDSS增加1分以上或FS受累增加 n症状持续24小时以上，但临床试验多数要求在48 小时 n排除感染、发热、应激、劳累以及药物（抗痉挛 药物、三环类、镇静剂等） n注意：57天后还不恢复的症状加重很可能是真性复发 n一些部位的症状需要排除其他疾病 n休息 n经验表明休息充分的情况下病情容易稳定 n2001年发现运动造成EAE动物的脱髓鞘和 轴索损害加重，支持急性期休息。 n激素治疗的机制 n中小剂量（1mg/kg体重/天，以强的松计）激素 主要通过核受体引发一系列细胞内信号传导机制 n减少自身免疫性T细胞迁移和针对自身抗原的增殖反应 n下调内皮细胞和单核细胞上的粘附分子表达 n抑制促炎症性细胞因子和促进抗炎症性细胞因子表达 n抑制基质金属蛋白酶释放 n减少免疫球蛋白分泌和巨噬细胞上Fc受体的表达，以及 抑制巨噬细胞和小胶质细胞上II类MHC表达。 n使炎症反应减轻，血脑屏障恢复，减轻病灶周围的水肿 反应。激素治疗后病灶处脱髓鞘反应也减轻。 n中小剂量激素尚未完全使激素受体饱和（饱和所有受体 大于需要200250mg/天的剂量）。 n冲击剂量（IVMP 5001000mg/天）可直接作用 于细胞膜上的信号传导机制 n通过相应蛋白表达激活的T细胞凋亡，这是自身免疫反 应趋于消退的重要因素。 n还有细胞膜稳定作用，可稳定溶酶体膜，减少蛋白酶释 放。 n也有学者认为需要较大剂量激素才能引起凋亡反应也与 激素的血脑屏障通透性并不很好有关，大剂量时中枢神 经的激素浓度可以较好。 n大剂量激素抑制凋亡的作用产生的实际免疫效应比小剂 量时调节免疫作用持续时间长（3个月）。 n激素治疗后的效果 n病灶周围水肿在数天内消失，增强反应也会在1 2周内消失，24周时病灶开始减小，信号减弱。 1个月后T2病灶开始减少。激素剂量越大，减少 增强病灶的作用就越强。 n但数天大剂量激素后即使继续服用强的松，增强 病灶在30天后也会逐渐增多，60天左右恢复到治 疗前的出现率。 n病灶信号能否完全消失取决于急性复发时病灶中 有无坏死，尽早采用激素治疗有可能减少坏死。 nIgG合成率可迅速下降，但晚于增强反应的消退 。但不能使OB消失。 n用法 n强的松和甲基强的松龙的半衰期短，起效 快，对肾上腺皮质功能的抑制作用相对短 暂，故通常用于急性期治疗。 n如果炎症反应剧烈，尤其是ADEM等情况 下，亦可应用地塞米松抗炎症反应作用强 的优点迅速改善水肿，但其对肾上腺皮质 的抑制作用强，不能长期应用。 n通常选择大剂量IVMP，剂量为5001000mg/天 ，连用35天。 n国内通常每23天倍减一次，达到120mg/d后再改为口 服强的松，强的松减量也经过较长时间，一些甚至达到 3个月。 n实际上，35天大剂量甲基强的松龙对肾上腺皮质功能 的抑制作用十分轻微，有研究表明，5001000mg连用5 天突然停止激素治疗，肾上腺功能不受影响。 n而且，小剂量激素的治疗作用已经明显减弱，故国外多 采用仅5天静脉注射甲基强的松龙后口服强的松，24 周后停用的方法。 n口服大剂量强的松龙也有相同的疗效，但胃肠道 刺激比静脉注射多。胃肠道刺激轻的患者亦可选 择口服治疗，比较方便。 n大剂量甲基强的松龙是一次早晨应用还是分数次 在一天内应用尚未大规模临床试验比较，其他疾 病研究发现分次应用的疗效和肾上腺抑制作用均 比一次给药大，但经验表明在MS两者作用相似， 而且肾上腺抑制作用也相似。 n近期以色列一个研究对给药时间进行了比较 ，对 上午10点和晚上10点给药进行比较，17名患者7天 和30天评价，EDSS改善以及副作用均在晚上给药 组好。 n亦可选择地塞米松2040mg/天注射治疗，连续7 10天，然后口服强的松，作用相近。 n个别病情者只需要中等剂量强的松（1mg/kg/天） 即可有效，但也可能是自然恢复。但这些疗法起 效比大剂量甲基强的松龙慢，可口服1月左右后减 量，在12个月逐渐停用。 n的确发现一些MS患者在激素减量过程中症状重新 加重，尤其是减量到1015mg/天以下时，原因 不明。 n疗效 n已有证据表明激素治疗有助于减轻急性复发期病 情的严重程度，但仅为中度。复发时相对较严重 者激素的疗效越明显。 n目前尚无充分证据提示尽早激素治疗的疗效优于 治疗较晚者，也有研究报告尽早激素治疗有助于 病情改善。 n个别MS患者甚至急性复发23个月后采用激素治 疗仍然有效，但需要注意是否误诊为MS（如结缔 组织疾病）。 n激素治疗在多次复发后再次急性复发时 疗效下降，表现为起效时间延迟，疗效 减弱，甚至不出现疗效。 n可能与受损的髓鞘和轴索更加容易受到炎 症反应的损伤有关。 n亦可能与多次复发后中枢神经功能代偿减 少有关，功能代偿较好时，激素减轻炎症 反应改善传达的作用容易表现出来。 n仅有轻微症状加重，需要了解是否为真性复发 ，切不可盲目采用增加稍微口服激素剂量的办 法。 n一些患者和医生认为这时静脉注射中等剂量激 素几天再继续稍微增加口服强的松的剂量即可 。实际上，急性复发有些就是很轻微的，激素 剂量稍微增加也可能使症状暂时减轻，但很容 易在激素减量后再次表现出来。中小剂量激素 的作用不足以完全抑制新发生的免疫反应，症 状稍微改善则掩盖真正的复发。 n如果仅小剂量激素治疗，虽然症状暂时 稍微改善，但炎症反应造成的损害，特 别是轴索损害就已经发生了。等到发现 中小剂量激素没有取得很好疗效时，也 许已经经过数周，这时即使大剂量激素 的疗效也比较差了。 一个25岁近期发作且未给予免疫调节剂治疗的RRMS患者每月一次 扫描结果。第2个月时再次发作，出现下肢无力和复视，给予5天 IVMP治疗后1个月停用激素。 nMRI在急性发作期前后的意义 n排除其他疾病，如占位、脑血管病、脊髓 压迫症、脊髓硬膜动静脉瘘等。 n症状轻微但病灶较大者也应该给予治疗。 n治疗后23周左右复查看病灶缩小情况有 助于判断疗效以及症状改善不显著的原因 。 n激素用多长时间？ nONTT试验发现一个疗程的冲击治疗仅在2年内对 ON发展成CDMS有延缓作用，无减少复发的长期 作用，在RRMS的小样本研究也并未发现有减少 复发的长期作用。 n如果考虑以激素作为平台治疗则需要较长时间。 n仅利用激素起效快的特点作为急性期治疗，则可 在1个月停药，这样在冲击治疗后有23个月的机 会开始使用其他免疫药物。 n仅有病灶无临床症状者是否激素治疗？ n病灶是MS引起的吗？ n治疗病人而非MRI病灶。 n如果病灶不断增加，则需要免疫抑制剂为 基础的平台治疗。 n一个疗程的冲击治疗后是否需要再次冲 击？ n一次冲击治疗后（以开始治疗的时间计算 ），通常在35天停止加重，开始改善发 生在710天。在4周左右达到最大程度。 n可尝试间隔2周以上再次冲击，但很难判 断是再次冲击还是首次冲击的疗效。但冲 击治疗的副作用并不大，因此可考虑。 n血浆置换 n急性暴发型MS、ADEM以及NMO均可采用血浆 置换合用激素治疗。 n近期研究发现急性暴发型MS、ADEM以及NMO 病理学上表现均为抗体在血管壁沉积、血管壁纤 维蛋白沉积较多，炎症反应主要局限于小血管周 围且坏死严重，其重要的致病性因素之一是自身 抗体参与。 n这样的患者早期采用血浆置换有助于改善病情， 尤其是他们通常单独应用大剂量激素治疗不能取 得明显疗效。 n免疫球蛋白是否适合急性期治疗？ n急性期IVMP与IVIG合用并不增强疗效。 nIVIG在急性期单独应用并无促进恢复作用 。 n问题 n激素冲击减轻了复发的损害吗？激素冲击 还是仅使恢复提前而并未影响最终的恢复 ？这需要观察到36个月才能取得答案。 n一个疗程的激素冲击能否减少以后的复发 ？这需要观察到2436个月才能取得答案 。 CIS的治疗 n免疫调节剂的疗效证据 nONTT研究在视神经炎患者给予IVMP 1g/d连续3 天后口服强的松龙1mg/kg到14天，治疗组和安慰 剂组2年时发展成CDMS的集合机率分别为7.5 和16.7，T2病灶负载增加较慢，发展成CDMS 者也偏良性，但这个差异5年时差异消失。 nCHAMPS研究在单个部位受累的CIS患者给予干 扰素1a（IFN1a）30g每周一次共3年，治疗组 和安慰剂组3年时发展成CDMS的机率分别为35 和50。 N Engl J Med 1993, 329: 1764-1769. Neurology 1997, 49: 1404-1413. N Engl J Med 2000, 343: 898-904. nETOMS在有多个和单个部位受累的CIS患者给予 IFN1a 22g每周一次治疗共2年，治疗组和安慰剂 组2年时发展成CDMS的机率分别为34和45。 nBENEFIT在有单个和多个部位受累的CIS患者予 IFN1b 250g 隔日一次共2年，治疗组和安慰剂组 2年时发展成CDMS的机率分别为28和45。 n给予IVIG 0.4g/kg每6周一次，治疗组和安慰剂组1 年时发展成CDMS的机率分别为30和48。 Lancet 2001, 357: 1576-1582. Neurology 2006, 67: 1242-1250. Arch Neurol 2004, 61: 1515-1520. nCHAMPS、ETOMS、BENEIFIT和IVIG治 疗研究都发现治疗组在T2新病灶数目、增 强病灶数目和T2病灶负载增加率方面均优 于安慰剂组。 N Engl J Med 1993, 329: 1764-1769. N Engl J Med 2000, 343: 898-904. Lancet 2001, 357: 1576-1582. Neurology 2006, 67: 1242-1250. Arch Neurol 2004, 61: 1515-1520. 早期治疗存在的问题 n并非所有患者均需要尽早治疗 n早期治疗有助于减少复发和延缓进展的证 据来自发病时就有脑内病灶的CIS患者和 早期的CDMS患者的成组资料。但不同 MS患者的疾病活动性不同，其预后和免 疫调节剂的疗效也各不相同。 n为了指导在MS患者进行个体化的治疗， 需要区分不同炎症反应活动性的患者的情 况。 n发病时无MRI病灶的视神经炎患者5年发展成 CDMS的可能性只有16。而发病时有23个 MRI病灶的CIS患者发展成CMDS后如未经治疗， 大多数10年时的EDSS不足3分（无明显功能障碍 ）。 nCHAMPS、ETOMS、BENEFIT和IVIG研究的安 慰剂组中半数患者在CIS发病后23年内无再次 发作，且发展成CDMS者通常在最初12年内就 已成为CDMS。这说明并非所有患者均有发展成 CDMS的同等风险。而且这四个研究均发现CIS后 早期阶段患者的功能障碍并不严重。 Neurology 1997, 49: 1404-1413. Neurology 1999, 52: 599-606. n目前在CIS和RRMS的缓解期推荐的治疗主要是免 疫调节剂，已证实可延缓CIS发展成CDMS证据的 药物包括IFN、GA和IVIG。IFN治疗后12年 内1040（与产品种类有关）患者出现针对 IFN的中和性抗体，抗体滴度较高时IFN的疗效 下降而需要换用其他免疫调节剂，尽早治疗则可 能带来失效较早的问题。 n故需要在尽早治疗带来的复发减少与治疗能否 延缓功能障碍进展及可能带来的副作用及疗效 下降方面权衡。 n尽早开始治疗的标准 n临床试验的入选标准通常为治疗前2年内复 发2次以上者。近年来多数西方国家沿用其 作为CDMS患者开始治疗的临床标准。 n2005年国际多发性硬化协会（The National Multiple Sclerosis Society）将标准放宽，建 议在诊断CDMS后短时间内就开始治疗。 /docs/HOM/Exp_Consensus.pdf. nCHAMPS试验发现INF能延缓CDMS发生 后FDA就批准一旦CIS患者有较高病灶负 载即可应用IFN1a治疗。 nONTT、CHAMPS和ETOMS研究均发现脑 内T2 加权相病灶越多免疫调节剂的疗效越 好，故有学者提出在CIS患者，如脑内T2 病灶多于9个，则早期治疗可获益更佳。 n但BENEFIT研究提示有2个以上T2病灶者 也能获益。 Clin Ther 2003, 25: 2865-2874. Ann Neurol 2003, 53: 718-724. Neurology 2007, 68: 1163. n目前多数专家建议个体化决定何时开始 治疗。 n如脑内病灶数较少、复发率较低及每次复 发较轻微且恢复较好均提示患者炎症反应 较轻且损害不重，可暂时不予长期免疫调 节剂治疗。 n鉴于大多数CIS在最初2年内发展成CDMS ，则建议在此期间对患者密切随访，通过 临床和MRI检查以观察患者的活动性特点 。 缓解期治疗 n治疗目的和策略 n免疫调节剂包括干扰素、共聚物和单抗，它们通 过调节免疫系统的蛋白质合成和表达；而免疫抑 制剂通常是干扰DNA和RNA合成的药物。 n在复发缓解阶段和进展性阶段早期，仍然有炎症 反应时，有效的免疫治疗可减少复发从而延缓功 能障碍进展。但复发减少，MRI所见炎症反应越 来越少时，免疫调节剂疗效则丧失。 n虽有研究试图移植少突胶质细胞前体细胞来修复 受损的髓鞘，以及采用神经生长因子促进轴索再 生，但均未取得肯定的临床疗效。故MS应该尽可 能早期给予免疫治疗。 n临床试验发现，无论IFN-、GA还是那他 珠单抗，其作用在MS早期最强，安慰剂 组患者进入开放阶段后再使用它们，在各 个时点上的疗效仍然不如一直使用它们的 患者。因此有学者提出MS治疗也存在“时 间窗”，只是这个时间窗远比缺血性脑血 管病的时间窗长，但这个概念也强调了不 能过晚开始免疫调节剂治疗。 n平台治疗：采用免疫调节剂持续治疗，副作用 小 n根据MS自然史研究，除了良性MS复发率较低外 ，通常RRMS的年复发率为1.1次，如果超过这个 复发率，则需要免疫调节剂治疗。国外大多数临 床试验采取的标准是入组前2年复发23次以上。 n复发率达不到以上要求，但MRI随访发现新病灶 大量增加者也需要免疫调节剂治疗（MRI病灶增 加越多者临床复发的次数也越多，提示免疫活跃 状态）。 n缓解期的平台治疗在出现急性复发时并不减量或 停药，可联合激素冲击治疗。 n升级治疗 n一种免疫调节剂疗效达不到预想。 n或在最初达到预期疗效后逐渐丧失疗效（ “症状突破breakthrough”）。 n可加大原有药物剂量或缩短给药间隔，但 需要考虑到剂量增加后副作用也相应增加 。故多采用联合治疗，尤其是机制互补的 药物联合。免疫抑制剂通常作为免疫调节 剂无效后或病情迅速加重时的选择。 n疗效评价 n临床：复发率、缓解期的时间、复发时的严重程 度、恢复情况和功能障碍的进展,后者可采用 EDSS和MSFC。通常每6个月检查一次。 nMRI：比临床指标更加敏感,包括T2加权相新病灶 数目、原有病灶的扩大、病灶负载（病灶总容积 ）和增强病灶数目。前3个指标反映病变的进展， 后1个指标反映血脑屏障的破坏,可提示疾病的活 动性。通常每36个月检查一次。 nFDA共批准了6种药物 n1993年IFN-1b（Betaseron ） n1996年IFN-1a（Avonex ） n2002年IFN-1a（Rebif ） n1997年醋酸格拉泰咪尔 n2004年那他珠单抗 以上免疫调节剂均被批准用来治疗RRMS，而 SPMS和PPMS尚未获得批准。 n2000年米托蒽醌：SPMS和其他治疗无效不断恶 化的RRMS。 n干扰素（IFN-） n作用机制 n通常有抗病毒、抗炎症反应和调节免疫等作用 。 n抑制髓鞘特异性T细胞的激活和抗原呈递 n影响粘附分子的表达而阻止T细胞与内皮细胞 结合而减轻血脑屏障的破坏 n作用于细胞因子网络 n减少基质金属蛋白酶的表达，减轻组织损害 n抑制FLIP表达，FLIP是一种抗凋亡蛋白，其 受到抑制可使T细胞凋亡增加 n用法 nIFN-1a经过糖基化, 而IFN-1b没有糖基化。 IFN-1b 与天然IFN有1个氨基酸的不同。 nAvonex可用于RRMS以减慢躯体功能障碍的发 展和减少复发率，肌肉注射30g (6MIU),每周1 次。 nRebif可用于能行走的RRMS 病人以减少复发率 和减轻复发严重程度,皮下注射44g (12MIU) ， 每周3次。 nINF-1b 可用于能行走的RRMS病人以减少复 发率，皮下注射0.25 mg (8 MIU)，隔日1 次。 nIFN-的疗效是否存在剂量依赖性是合理 选择治疗剂量的重要基础。多个研究发现 增加注射次数比单纯增加每次注射剂量对 疗效的提高作用更加明显，但副作用随之 增加。 n疗效 n大量研究发现三种IFN-均可使RRMS患者年 复发率比安慰剂组减少30%左右，且EDSS评 分增加1分的时间延长，甚至短暂改善EDSS评 分，提示不仅能减少复发还能延缓进展。 nIFN-治疗可使增强病灶减少，该作用仅12 个月即表现出，提示对血脑屏障破坏的修复作 用是IFN-在MS治疗中最早的免疫效应。 n与安慰剂组相比，T2加权相新病灶的数目和病 灶负载增加率较低，原有病灶扩大较少，而这 些在RRMS患者与长期预后相关，提示减少炎 症性脱髓鞘的累积有助于延缓功能障碍进展。 nIFN-治疗可使T1加权相黑洞增加率减少，脑 萎缩发展也减慢，提示其通过抗炎症反应对轴 索也有保护作用。 nIFN-治疗可改善患者生活质量和智能。 n但这些作用表现的时间不同：减少增强病灶的疗效仅1 2个月即可表现出，而减少复发的疗效大约需要6个月 才能表现出，而对EDSS进展的作用需要至少1年，这与 IFN-改善血脑屏障快但长期免疫调节作用较慢有关， 也提示至少需要治疗6个月才能评价其对复发的疗效， 至少1年才能评价对进展的疗效。 n临床试验还发现一直用IFN-治疗达到平均46个月时,对 复发率和复发严重程度的作用仍然存在，这提示尽管 IFN-治疗后患者仍然可以有一定复发和进展，但减少 复发和延缓进展的疗效可持续较长时间。 n最佳疗效在复发较多的患者，但复发较严重者疗效差。 MRI所见的亚临床病灶较多而临床复发相对较少且复发 也不严重者疗效最佳。 nIFN-能否延缓SPMS阶段的到来？ n在对一部分不能完全复原而向SPMS发展的RRMS病 人为期18个月的治疗和随访中,发现Avonex能延缓功 能障碍的进展。在有轻度和中度功能障碍的病人,其 严重程度并不影响Avonex延缓MS进展的疗效。 nRebif治疗也可以增加处于“稳定”期病人的比例并延 缓功能障碍的进展。试验开始时的病程长短和EDSS 评分与功能障碍有关,病程较短的病人疗效较好,轻、 中度功能障碍者疗效较好,但治疗之初的MRI病灶负 载不能预测功能障碍的进展。 n在已经发展到SPMS阶段的病人,有试验IFN-可以有效 减少重叠在进展过程中的复发,减少MRI上新病灶的数目 ,并阻止EDSS的恶化。治疗前有2次以上的复发或EDSS 恶化较快(超过1.0分)者的疗效最明显。 n但欧洲和北美的IFN-治疗SPMS患者的临床试验取得了 不同结果，这与入选试验的患者基线期EDSS评分，仍 然有复发的患者的比例有关。而且EDSS可能并不能充 分反映IFN-的疗效，有研究发现采用EDSS评价总体无 效的情况下采用MSFC评价发现有效。 n总的来说，IFN-在临床或MRI发现仍然有复发的患者 存在疗效，而无明显复发的SPMS患者与PPMS患者相似 ，IFN-通常无效。 n不良反应和处理 n流感样症状包括发热、寒战、乏力、肌肉疼痛和疲劳。 n大约60%出现流感样症状。常见于最初几次注射后,于注射 后26小时发生,持续不到24小时。 n流感样症状最常见于开始治疗的数月内,以后逐渐减轻。 n可以采用从小剂量开始逐渐增加剂量对乙酰氨基酚、阿司 匹林或其他非甾体类抗炎药物等方法来预防。如果已经出 现流感样症状,可以调整给药间隔或短暂减量然后再逐渐增 加剂量，往往可以减轻该症状。还可以采用上述抗炎药物 或小剂量激素治疗来减轻症状，在采用IFN-1b 治疗时还 可给予己酮可可碱800 mg, bid 或400 mg, tid 减轻症状。 n注射部位反应, 可见红斑和皮损。皮下注射比肌内注射 更常见。预防的方法包括：用冰或皮肤表面麻醉剂预先 处理注射部位、几个注射部位轮替、确保药物充分溶解 并在室温注射、注射到适当的深度以及按摩注射部位以 促进吸收。自动注射剂型能减少这类反应。 n痉挛加重，通常伴有流感样症状，在注射后324小时 出现,可持续数小时到数日。在接受IFN-治疗前痉挛就 比较严重或随体温升高而出现痉挛症状加重的病人最容 易发生这一不良反应。IFN- 治疗所致的痉挛加重有时 很难与MS 复发或进展造成的痉挛加重区别。根据痉挛 的严重程度，可采用非甾体类抗炎药物或适量肌松剂(如 巴氯酚)治疗。通常无需减少IFN-的剂量。 n轻微的贫血、白细胞减少、血小板减少 n肝功能异常 n甲状腺功能异常 这些异常通常并不严重，很少需要终止治疗。 但通常需要在治疗前以及治疗1个月和3个月时 进行这些常规检查。持续性异常或严重的异常 在减量或短暂停止治疗后会好转。 n抑郁 n中和抗体 n发现最初3个月内就有抗体出现,一直到18个月时仍然有 新出现抗体的病人。18个月时，抗体出现率分别为IFN- 1b ( 31.6 %)，Rebif ( 18.7 %)和Avonex (4%)。 n抗体出现率没有显著的剂量依赖性。 nIFN-治疗后通常318周出现中和抗体，而疗效下降18 个月后才开始。最初表现为复发增加和增强增加，以后 表现为病灶负载增加和EDSS进展以及萎缩增加。 n但抗体阳性状态并不使疗效完全消失。 n长期治疗后(8 年以上)大部分病人的特异性抗体消失，而 且早期不出现抗体的病人以后也很少出现抗体。 n有学者建议已出现抗体者可继续单药治疗612个月， 重新检查并观察疗效有无下降，如果仍然有抗体且疗效 下降可联合治疗或换用其他治疗。但不要换用其他IFN- ，因为不同IFN-制剂间存在交叉反应。 nIFN与其他药物联合 n激素 n免疫抑制剂 n那他珠单抗 n均能够增加疗效，激素可减少IFN的不良反应 和抗体发生率 n醋酸格拉泰咪尔 n作用机制 n可作为抗原被降解和呈递，形成GA特异性T细胞。GA 特异性T细胞以Th2类反应为主。 nGA对白细胞进入CNS的过程无影响，并不影响内皮细 胞上粘附分子的表达，也不影响白细胞产生MMP。这 样T2反应性的GA特异性T细胞容易进入中枢神经。 n可抑制树突细胞分泌IL-12，IL-12为Th1类分化的前提 。 n调节CD8的T细胞反应，使其恢复到健康人状态。 nGA修复血脑屏障的作用可能是通过减轻中枢神经内炎 症反应而达到。 nGA特异性T细胞已经在神经损伤大鼠发现能增加存活的 神经元数目，故神经保护作用也是GA治疗机制之一。 n用法和疗效 nGA的治疗剂量通常是20mg/d皮下注射，每天一次。 nGA治疗后复发次数下降29、无复发患者的比例、治 疗后首次复发时间、持续进展患者的比例以及EDSS的 平均值均显著优于安慰剂组。随后的开放性研究发现原 来采用安慰剂的患者转而采用GA治疗后也有类似作用 ，但一直采用GA治疗组，复发率稳步下降，EDSS进展 1分以上患者的比例在36年间保持稳定，且低于最初 采用安慰剂者，提示尽早GA治疗不仅使MS进展延缓， 还可更好减少复发，达到稳定的较低自身免疫水平。 nMRI研究发现GA组增强病灶总数目、新的增强病灶数 目、增强病灶总容积、T2新的病灶数目以及结束时与基 线期T2病灶总容积改变的平均值均有显著性差异。GA 组T1低信号病灶总容积改变也优于安慰剂组。也观察到 GA组复发率比安慰剂组减少33。 n值得注意的发现是MRI和临床观察均发现GA 起效较晚。研究进行到69个月时才观察到无 增强病灶患者的比例以及增强病灶的总容积在 GA组和安慰剂组之间出现显著差异，增强病 灶数目减少和T2新病灶数目的差异也在6个月 才表现出，与激素和干扰素治疗后数周增强病 灶减少的情况不同，这提示GA修复血脑屏障 的作用需要通过炎症反应的消退达到。 nGA组T2新病灶发展成T1黑洞的比例也显著低 于安慰剂组，这提示GA可减少严重损害的发 生，可能与减轻炎症反应和神经保护有关。 n不良反应 n注射点反应最常见，包括红斑、炎症反应和疼痛；GA 造成的硬结是脂肪萎缩所致，可表现为局部皮肤凹陷。 开放性研究发现硬结发生率为10左右，一旦发生脂肪 萎缩，不能再于此点注射。 n全身性反应在注射后数秒到数分钟发生，1030分钟后 自发缓解，可表现为面红、喉头紧缩感、胸部发紧、呼 吸困难、心悸、心动过速和焦虑。胸痛可以是注射后全 身反应的一部分但通常单独发生。这时心电监护并未发 现缺血性反应，大多数数分钟缓解。美国GA试验发现 全身性反应发生率为15，安慰剂组3，4例因此终止 治疗。欧洲GA试验发现GA组37.8，安慰剂组13.3 。 n淋巴结肿大，发生率大约为1233，常见于治疗数月 后。为无痛性，主要在腹股沟淋巴结，亦可全身发生。 nGA与其他药物联合 nGA与IFN合用：初步发现安全，疗效不下降 nGA与激素合用：初步发现安全，疗效不下降 n那他珠单抗 n作用机制 n阻止T细胞和B细胞进入中枢神经系统。 n用法 n静脉注射3 mg/kg，每4周一次。 n疗效 n在RRMS或SPMS病人进行的随机对照双盲试验发现那 他珠单抗组增强病灶和T2新病灶均显著少于安慰剂组， 复发率显著低于安慰剂组，这些作用在6个月内已经出 现。 n发现其减少新病灶的疗效优于干扰素，减少增强病灶 的作用也在数周内出现。那他珠单抗还能减少增强病灶 转化成T1加权相低信号病灶的比例。T1加权相低信号病 灶与MS病人不可逆的功能障碍相关比较密切，提示那 他珠单抗不仅可减少复发，还有可能通过减轻自身免疫 反应从而减少长期功能障碍的发生。 n近在RRMS患者发现联合治疗时那他珠单抗对IFN-的 药效学和药代动力学未见明显影响，安全性也得到证实 。 n不良反应 n感染发生率确增加，尤其是咽炎，但没有统计 学差异。 n报告了3例那他珠单抗后发生进行性多灶性白 质脑病（PML）的病例，使开发商暂停了销售 ，目前尚未充分明确PML与那他珠单抗治疗是 否有关。 n米托蒽醌 n作用机制 n嵌入DNA，造成DNA链断裂和链间交联，亦可影响 RNA合成。同时可强烈抑制拓扑异构酶II，而拓扑异构 酶在DNA修复中起重要作用。通过抑制DNA复制和 DNA依赖性的RNA合成，米托蒽醌使细胞不能分裂，故 抑制了T细胞、B细胞和巨噬细胞的增殖反应。 n亦可减少促炎症性细胞因子释放并增强抗炎症性细胞因 子释放。 n诱导抗原呈递细胞以及自身免疫细胞的凋亡而影响抗原 呈递，但主要引起辅助性T细胞凋亡，故相对增强了抑 制性T细胞的作用。 n可抑制B细胞，减少抗体形成。 n用法和疗效 n米托蒽醌的推荐剂量是8 mg/m2每月一次，也 有12 mg/m2每3个月一次的疗法，静脉注射。 n延缓进展的疗效从6个月开始表现出。米托蒽 醌不能减少增强病灶数目，但减少T2病灶负载 。 n不良反应 n短期副作用包括恶心、月经紊乱、脱发、上呼吸道感染 和尿道感染。 n长期应用者可出现左室射血分数下降和不可逆性充血性 心力衰竭，与累积剂量有关，故推荐不超过140 mg/m2 。 n其他副作用 n停经（43），有时是永久性停经。 n乳腺癌研究发现累及剂量超过56 mg/m2后非淋巴细胞性急 性白血病发生率提高125倍，但患者通常合用放疗和其他化 疗，目前还不了解MS患者单独应用米托蒽醌造成恶性肿瘤 的机率。 n因其长期应用的副作用故作为难治性MS或SPMS的选择 。亦可考虑联合治疗。 n用药策略 n从机制上看米托蒽醌与激素和IFN-合用均有 协同作用，但需要注意免疫抑制剂有抗增殖作 用，联合可能减弱GA特异性T细胞的作用。 n但可考虑在GA治疗前应用以减少自身免疫性 Th1类细胞，然后再应用GA可使其在Th1类反 应背景较低的情况下发挥疗效。 n激素 n越来越多的经验表明长期口服小剂量激素对减少 复发以及防止进展无益。 n但大剂量激素冲击治疗的经验促使越来越多学者 关注定期激素冲击治疗。 n在一个为期5年的随机对照单盲试验中，88名RRMS患者 每4个月接受一个疗程的静脉注射大剂量甲基强的松龙 （1000mg/天，共5天）然后口服强的松龙迅速减量，或 仅在急性复发时静脉注射甲基强的松龙。结果发现每4 个月一次治疗者功能障碍进展慢，EDSS持续性进展的 比例也低，同时T1病灶增加和脑萎缩进展也慢。 n但近期一个研究报告定期激素冲击者虽然融合 型的大病灶较少，但小病灶增加，T2病灶负载 相近，提示定期冲击把大病灶变成了多个小病 灶，对功能障碍的进展可能影响不大。 n而且发作定期冲击造成的缺血性股骨头坏死的 比例较高。 n硫唑嘌呤 n硫唑嘌呤可影响DNA复制，从而抑制免疫反应。 其对T细胞的抑制作用较明显。 n通常采用23mg/kg体重/天的剂量分23次口服 。 n临床试验发现硫唑嘌呤有可能减少复发率，但尚 未发现对功能障碍进展有作用。 n其主要副作用包括骨髓抑制和肝功损害。需要注 意其起效相对较慢（46个月），骨髓抑制的副 作用发生也较慢。故在最初数月内血常规监测正 常者不要大意，仍然应该坚持12个月检查血常 规一次。 n环孢素A n环孢素A是较强的免疫抑制剂，同时其选择性免 疫抑制作用受到重视，其可较好保留抑制性T细 胞的作用。 n可延缓功能障碍进展，起效也较慢（23个月） ，延缓进展的作用在1224个月才能表现出。 n通常剂量为2.5mg/kg体重/天,分23次口服。超过 5mg/kg体重/天容易发生肾脏毒性。 n长期治疗84的患者发生肾脏毒性，高血压常见 ，故不少患者被迫终止治疗。 n环磷酰胺 n属于烷化剂，有较强的免疫抑制作用，对T细胞 和B细胞均有抑制作用，其B细胞抑制作用较强是 其在体液致病性为主的自身免疫疾病中受到偏爱 的原因。但环磷酰胺在MS也有较好疗效，可能与 B细胞抑制作用有一定关系。 n最初认为环磷酰胺冲击治疗并不改善进展性MS的 病程，故只用于硫唑嘌呤无效的迅速进展者。 n但近期临床试验发现环磷酰胺在减少复发的同时 可延缓功能障碍进展，该结果有待于更多研究证 实。在复发较多患者的少数研究发现减少复发的 作用可见于612个月。 n目前倾向于较大剂量冲击治疗，如静脉注 射8001000mg/次（成人），使周围血白 细胞数减低到4109/L左右，每24周一次 ，每次治疗前检查血常规和肝功，使白细 胞不低于4109/L，血小板不低于 100109/L。 n还有学者采用更大剂量，使白细胞减少到 3109/L，疗效较好，起效时间也较早（2 3个月）。但需要做好一旦严重骨髓抑 制，则给予自身造血干细胞移植的准备。 n主要副作用是出血性膀胱炎、胃肠道反应 、骨髓抑制、肝功损害、脱发和机会性感 染。 n其骨髓抑制作用如果发生则较快，及时发现暂 停治疗后几乎所有患者均可较快恢复，发生再 生障碍性贫血的可能性很小。 n膀胱炎是药物刺激所致，可在注射当天大量饮 水（2000ml以上）预防。 n给药前先静脉注射一次激素（如地塞米松10 15mg）可减少急性不良反应。 n其他免疫抑制剂 n他克莫司 n克拉屈滨 n甲氨喋呤 n霉酚酸酯 n其他辅助药物 n他汀类 n肌苷 n维生素D n雌激素 n静脉注射免疫球蛋白 nIVIG有多种免疫调节作用，还有学者认为IVIG 可促进髓鞘再生。 n通常剂量是400mg/kg体重/天，连续35天一个疗 程，可定期（如间隔1个月）维持治疗1次，每次 1000 /kg体重。 n现有证据表明IVIG有可能减少RRMS的复发，近 期还有I类临床试验发现IVIG可延缓CIS发展成 CDMS，对MS功能障碍进展也有一定价值，尚有 待于进一步研究。 n但目前无充分证据支持其为一线药物。 n自身造血干细胞移植 n因干细胞通常并未受到特异性免疫反应的影响，故 在尽可能去除循环中的自身免疫细胞后输注自身造 血干细胞使其产生免疫活性细胞可有效消除自身免 疫疾病的影响。 n采用大剂量化疗方法使周围血免疫细胞被杀死后回 输事先取得的自身造血干细胞。 n但需要保证干细胞的质量，因此适合的情况是免疫 调节剂治疗患者，而长期采用激素或免疫抑制剂的 患者干细胞质量较差，成功率较低。 n已有临床研究报告自身造血干细胞移植可在难治性 MS患者可获得较持久的减少复发的效果，但一些 报告称对严重功能障碍者疗效也较好需要分析。 对症治疗 n痉挛 n非药物治疗包括运动（柔韧性锻炼、行走、游泳 和骑车等有氧运动以及瑜伽、生物反馈和太极拳 等放松运动）。 n药物治疗 n乙哌立松： n苯二氮卓类 ：氯硝安定 n巴氯酚：从单药每天口服5mg，bidtid开始，逐渐增加 剂量。通常有效剂量需要每天3090mg，最大每天 200mg。 n替扎尼定：从14mg睡前服用开始以减少镇静的副作用 。白天剂量从12mg qid开始，逐渐增加到48mg qid ，最大每天剂量32mg。 n巴氯酚的副作用包括嗜睡、口干和头重脚轻。替扎尼定 的副作用包括镇静、低血压、便秘、口干、哮喘，偶尔 可造成幻觉。服用巴氯酚的患者注意避免突然停药，否 则可能诱发癫痫发作、幻觉或激越。如果需要尽快停药 ，则可注射安定或劳拉西泮。服用替扎尼定的患者需要 了解镇静作用，避免开车和饮酒。至少6个月检查一次 肝功能和血常规。如果肝功能异常需要停药。 n如果患者已经丧失行走能力，则可选择硝苯呋海因。硝 苯呋海因可阻断肌浆网的钙离子释放，从25mg tid开始 ，最大可25mg qid。因其有肝脏毒性需要经常检查肝功 能。半数采用硝苯呋海因治疗的患者报告无力加重。 n单药治疗无效者可联合治疗，这些药物的 作用是互补的。 n联合治疗无效或不能耐受者可采用鞘内注 射巴氯酚。国外有程序控制的专用泵，可 根据需要调节注射速度。安全性和有效性 均较好，尤其是对双下肢的痉挛和强直。 n肉毒毒素注射可治疗肢体的局限性痉挛。 n难治性局限性痉挛可采用酚类局部组织损 毁方法，或采用神经或神经根切断术。 n疲劳 n疲劳治疗中，非药物和药物疗法应该密切结 合。发现、去除和治疗抑郁、睡眠障碍、体 温增高、劳累、代谢障碍和药物影响。 n原发性疲劳的非药物治疗包括喝冷饮降低体 温、有氧运动、学习保存体力的措施（包括 简单工作和定时休息）。如果睡眠后不能感 到休息充分，应该考虑睡眠障碍。 n中枢神经激动剂哌醋甲酯、右旋苯丙胺、 苯丙胺、莫达非