降低亚叶酸钙配制液可见异物定稿课件

发表人：宋 献 降低注射用亚叶酸钙配制液可见异物 扬子江扬子江 业集团业集团 广州海瑞药业药业有限公 司 2009.05 概概 况况 活动动情况况 选选定课题课题 目标标分析 原因分析 制定对对策 对对策实实施 要因确认认 成果汇报汇报 总结总结打算 目录 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 介简间车 冻干粉针剂车间建筑面积 4000平方米，车间重点生产设 备均为德国、意大利等著名跨 国公司最新产品。车间于2007 年12月通过GMP认证，并开始 投入批量生产。车间的年生产 能力可达300万支。 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 概概 况况 设备简设备简介 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 100L配料罐高宁格洗烘线 高宁格灌装半加塞机莱宝冻 干机 产品概况 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 小组概况 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 小组概况 小组注册号 YZJHR002 课题注册号 HR08003 小组类型 攻关型 小组人数 9人 活动周期 2008.6- 2009.03 活动次数 10次 小组名称 锐志QC 小组 出勤率 98% 小组成员简介 序号姓名性别学历职务组内分工 1夏春森男本科制造部长全面负责，组织协调 2罗燕平女本科车间主任方案设计与实施 3宋献男本科工艺员数据整理，方案实施、论文发表 4廖婉瑜女本科QA质量监督 5梁祥耀男大专配方工段长现场实施 6肖倩女中专 洗瓶胶塞工段长现场实施 7杨景金女中专灌装工段长现场实施 8张惠敏女大专操作工现场实施 9陈闺霞女大专操作工质量检查 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 活动动情况况 活动动周期 活动动内容 活动动形式 每月一次 特殊情况 随时时活动动 1.有关TQC知识识教育 讨论讨论 分析 培训训学习习 现场实现场实 践 验证验证 效果 2.实实施技术术攻关并总结总结 3.讨论讨论 解决攻关中出现现的问题问题 4.提出下一步计计划 活动动方针针：有目的、有计计划、有内容、有措施、有检查检查. v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 活动计划 活动时间 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 选题选题理由 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 类别类别 可见见异物标标准内容 现内控标 准 取本品5瓶，依法检查，应不得检出金 属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过 2mm纤毛和块状物的明显外来的可见异 物不得检出，并在旋转时不得检出烟 雾状微粒柱。其他可见异物（如2mm以 下的短纤毛及点、块等）如有检出， 每瓶不得过4个。 拟内控标 准 取本品30瓶，应不得检出金属屑、玻 璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤毛和 块状物的明显外来的可见异物不得检 出，并在旋转时不得检出烟雾状微粒 柱。其他可见异物（如2mm以下的短纤 毛及点、块等）不得超出3瓶，每瓶不 得过2个。 选选定课题课题 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 现状调查 按照以上标准取样30瓶的上限情况进行数字表示： 类别类别 可见见异物个数上限情况数字表示 现内控标准5430/5=120 拟内控标准32=6 为调查目前车间的现有生产情况和水平， 现对车间2007年11月-2008年6月配 制液取样过程中出现的可见异物数量统计，按上表取现内控标准120个，拟内控 标准6个绘制了下表： v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 项目 批号 批量（瓶） 取样（瓶） 可见异物（个） 现状水平现内控标准 拟内控标准 07112001800030181206 07112201800030171206 07112401800030151206 07121801800030161206 080317011000030141206 080414011200030151206 080416011200030131206 080418011200030121206 080529011200030111206 08053101120003061206 08060201120003081206 平均值131206 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 确定课题课题 从上图可以看出，我们的现状水平已远远低于现 行的内控标准了。但与新的内控标准还有一定的 差距。因而需对现有的技术水平进行攻关。故确 定本次QC活动的课题为： 降低注射用亚叶酸钙配制液可见异物。 设定目标值 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 目标标分析 因公司新拟内控标准为6个，故将本次攻关目标值设定为6个 目标可行性分析 q公司领导非常重视 质量改进，为QC小组 提供资金和技术方面 的支持，为提高产品 质量提供有力保证 领导 支持 q本小组组成员员整体素 质较质较 高，平均学历学历 大 专专以上 人员素质 q2008.5月份份生产过产过 一批配制液取样样可见见 异异物数为数为 6个个 ，说说明 这个这个 目标值标值 可以实现实现 历史依据 q公司对冻对冻干粉针剂针剂 要求较较高，给给我们们的 目标远标远高于现现行标标准 ，对对我们们的要求也大 大提高。 公司重视 目标标是可行的 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 我们小组采用鱼刺图法，从人、机、料、法、环五个方面对2007年11月 2008年6月配制液可见异物的原因进行了筛选分析，得到了以下十条末端原因 ： 原因分析 质量意识差 确认认一 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 培训不到位 确认认二 车间90%以上人员都是大专以上学历。车间对新进人员进行岗前培训；对在岗人 员进行继续培训并实行上岗证分级管理，从而提高员工的操作技能。对学过的 内容每月进行一次考试，从而保障员工的业务水平。 公司本着“质量是企业的生命”，通过多种方法对员工进行质量教育。如每月 召开一次质量分析会；制造部每周召开的两次早会；以及班组每天早上站队集 训，通过这些措施提高了员工的质量意识。 结 论：经过小组分析讨论，确认为非要因。 要因确认认 员工考试成绩表（摘录） 姓名工 段成绩 梁祥耀配 方90 梁洁配 方91 肖倩胶塞处理99 高伟健洗 瓶85 余昌南轧 盖80 何仲庆冻 干98 李云冻 干91 杨景金灌 装96 张惠敏灌 装94 陈闺霞灯 检92 结 论：经过分析验证，确认非要因 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 胶塞本身带入可见异物 确认认三 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 项目 样品序号 取样数量（只） 可见异物数（个） 比值（） 110044 210033 310033 415053.3 518742.7 610064 平均比值3.3 从上表中统计数量，可以发现我们使用的胶塞本身每100只带有的可见 异物的平均值都在5个以下，低于我们公司物料内控标准（胶塞的内控 标准为5%以内）。 为确定胶塞是否为带入可见异物的要因，我们对清 洗前的胶塞进行了抽样分析，其可见异物情况如下： 非要 因 注射用水带入可见异物 确认认四 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 为确定注射用水是否为带入可见异物的要因，我们对配制、洗瓶、灌装区域 注射用水的取样点进行了取样分析： 消毒剂配制间取样点 器具清洗间取样点 配料罐取样点 灌装取样点 胶塞机取样点 洗瓶机取样点 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 注射用水取样标准为： 用250ml锥形瓶取150ml左右注射用水进行可见异物检查，白 点不得超过3个，不得检出白块、毛丝等其他可见异物。按照上图的取样点取样分析 的结果如下： 项目 使用点 取样检测结果 消毒剂配制间取样点白点数为2个，未发现白块、毛丝等异物 器具清洗间取样点白点数为3个，未发现白块、毛丝等异物 配制罐取样点白点数为1个，未发现白块、毛丝等异物 灌装取样点白点数为1个，未发现白块、毛丝等异物 胶塞机取样点白点数为2个，未发现白块、毛丝等异物 洗瓶机取样点白点数为1个，未发现白块、毛丝等异物 从上表知，这几个取样点的注射用水都是合格的， 从而可以确认为带入可见异物非要因。 非要因 硅油带入可见异物 确认认五 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 为确定硅油是否为带入可见异物的主要因素，我们采用平板过滤器对硅油进行 过滤，过滤前后的情况如下图： 过滤后 过滤硅油后 新滤膜 要 因 胶塞机转篮粘附可见异物 确认认六 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 胶塞机内腔体胶塞机转篮 胶塞机的结构有两个：内腔体及转篮。胶塞机内腔体为316L不锈钢材质，表面光洁。而 胶塞机转篮上有大量的网孔，如上图所示。 网孔易粘附硅油等粘性物质，在清洗过程中 ，胶塞清洗脱落的可见异物被粘附在网孔上。 我们小组用洁净抹布对胶塞机转篮进行擦 拭，以下是擦拭前后的情况： 擦拭前擦拭后 由对照可以看出：洁净抹布经擦拭就印上了异物的痕迹。 要 因 隧道烘箱内部残留可见异物 确认认七 结 论：经过调查分析，确认为要因 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 隧道烘箱 为确认隧道烘箱是否为带入可见异物的要因，我们小组请化验室对隧道烘箱内尘埃粒子数进 行检测。因隧道烘箱内为百级，故检测能否达到百级要求： 洁净度级别尘粒最大允许数/立方米 0.5um5um 100级3,5000 为确保检测重复性及稳定性，平行进行了两次，其结果为： 项目 检测 序号 尘粒最大允许数/立方米 0.5um5um 1930 23,6153 为什么尘埃粒子的数量会出现这么大的变化呢？我们小组分析 可能是因为在对隧道烘箱进行第一次检测时触动 了内部结构扬 起了尘埃，导致第二次检测时数 量急剧上升。照此推测：隧道 烘箱内部肯定会残 留异物。为证实这个 推想，我们小组对 隧道 烘箱进行了拆卸，发现 了在隧道烘箱内部高效过滤 器与传 送带 之间的不锈钢 隔板，其网孔中残留有较多的白色异物。 要 因 配制系统带有可见异物 确认认八 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 配制系统由两个部分组成：配料罐罐体及管 路系统。这两个结构可通过在配料罐中加入 检验合格的注射用水，从配料罐取样口及灌 装取样点取水进行可见异物检查。 检查结果为： 配料罐白点数为1个，管路系 统白点数为2个，均未发现白块、毛丝等异物 。按照注射用水可见异物标准为合格。 结 论：经过分析取样验证，确认为非要因 配料罐取样点 灌装取样点 非要因 工器具处理方法不当 确认认九 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 洁净区环境控制 确认认十 工器具的清洁、灭菌SOP都经过了验证，达到了清洁、灭菌的效果。调查配制 、灌装两工段岗位人员现场操作发现，操作都是按照SOP严格执行。 结 论：经过现场验证，确认非要因。 每批生产结束后或清场过了有效期都要对洁净区进行清场，操作人员须严格按 照清场SOP进行操作，清场结束后，带班班长检查清场结果，杜绝清场不合格 现象。每批生产前要对洁净区环境进行检测，检测合格后才能进行生产。 结 论：经过现场确认，确认非要因 注射用亚亚叶酸钙钙配制液可见异见异 物 隧道烘箱 内部残留 可见异物 胶塞机转 篮粘附可 见异物 硅油本身带 入可见异物 要因 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 制 对对 定 策 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 序 号 主要 原因 对策 What 目标 Why 措施 How 负责人 Who 地点 Where 完成 When 1 硅油本身 带入可见 异物 取消胶塞清 洗过程中硅 油的添加 杜绝硅油带入 可见异物，确 保胶塞清洗后 取样一次合格 取消胶塞清洗过 程中硅油的添加， 进行无硅油情况 下的上机试验 和 压塞试验 肖倩 杨景金 何中庆 胶塞处理间 灌装间 冻干机房 8.3 2 胶塞机转 篮粘附可 见异物 彻底清洁胶 塞清洗机， 摸索胶塞机 清洗方案 保证胶塞清洗 机清洁，确保 胶塞清洗后取 样一次合格 加1%NaOH和食用 洗洁精清洁胶塞机 ，每批生产结 束擦 洗消毒，每生产3 批对转篮进 行人 工清洁 高伟健 张翼弓 胶塞处理间8.6 3 隧道烘箱 内部残留 可见异物 清洁隧道烘 箱，检测 高 效完整性 保证高效完整性 ，确保西林 瓶清洗后一次 取样检测 合格 拆卸隧道烘箱 进行彻底清洁 ，气溶胶法检 测高效完整性 肖倩 余昌南 洗瓶间8.9 制表人：罗燕平 制表时间：2008年8月1日 实施一 实施二 实施三 对 策 实 施 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 取消胶塞清洗过程中硅油的添加 进行无硅油上机试验和压塞试验 彻底清洗胶塞机转篮 摸索胶塞机清洁方案 检测烘箱清洁效果 制定清洁周期 实施一 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 取消胶塞清洗过程中硅油的添加 进行无硅油上机试验和压塞试验 我们小组在确认了硅油为带入可见异物的要因之后，对卤化丁基胶塞的性状特点 进行了分析：添加硅油的目的主要是增加胶塞的润滑性，能更顺畅的上机和压塞。 在考察了取消硅油添加的影响后，我们小组认为可取消胶塞清洗过程中硅油的添 加。然而，取消了硅油添加之后，胶塞的润滑性减弱了。那么胶塞还能否顺畅的 上机，能否正常的压塞呢？针对这两个疑问，我们小组又进行了三次上机试验和 压塞试验。下面是实验的情况： 试验试验 材料数量 中性硼硅玻璃管制注射剂瓶10ml3000只 注射用冷冻干燥卤化丁基橡胶塞3000只 效果检查： 试验项试验项 目取消硅油后试验试验 情况 上机试验上机数量为2996，上机率达到99.9% 压塞情况冻干机能进行正常压塞 跳塞情况不出现跳塞情况 试验一 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 试验试验 材料数量 中性硼硅玻璃管制注射剂瓶10ml3000只 注射用冷冻干燥卤化丁基橡胶塞3000只 效果检查： 试验项试验项 目取消硅油后试验试验 情况 上机试验上机数量为2997，上机率达到99.9% 压塞情况冻干机能进行正常压塞 跳塞情况不出现跳塞情况 试验二 试验试验 材料数量 中性硼硅玻璃管制注射剂瓶10ml3000只 注射用冷冻干燥卤化丁基橡胶塞3000只 效果检查： 试验项试验项 目取消硅油后试验试验 情况 上机试验上机数量为2992，上机率达到99.7% 压塞情况冻干机能进行正常压塞 跳塞情况不出现跳塞情况 试验三 三次小试结果：3000只胶塞平均上机数量为2995只，平均上机率为99.8%，压塞情况正 常，且不出现跳塞。杜绝了可见异物的一个重要来源。 实施二 效果检查 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 彻底清洗胶塞机转篮 摸索胶塞机清洁方案 胶塞机转篮 针对我们确认的胶塞清洗机转篮可见异物较多的情况，我们 小组对胶塞清洗机转篮进行了彻底的清洁，并进行多次清洗 方法改进尝试。我们发现运行CIP时添加1%NaOH和食用洗洁 精能有效清除异物。为保证清洁效果，我们每批生产结束后 对胶塞机进行擦洗消毒，每生产3 批对转篮进行人工清洁。 改进措施 胶塞取样情况 实施前实施后 运行CIP前向胶塞机腔内添加1%NaOH 和食用洗洁精，每批生产结 束后擦洗 消毒，每生产3批对转篮 人工清洁 平均取样3次取样1次合格 附胶塞取样标 准：用250ml锥形瓶取清洗后胶塞5只加入150ml左右经0.2um 滤芯过滤 注射用水进行检测 ，不得发现 白块、毛丝等异物。 实施三 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 清洁隧道烘箱 检测高效完整性 通过两次尘埃粒子检测并确认了隧道烘箱为带入可见异物的要因后，我们小 组将首先隧道烘箱拆卸后进行了彻底的清洁。 然后分析可见异 物的来源并得出两个 可能原因： 高效过滤 器泄露 清 洁周期过长。针对原因一：我们请来了专业人员采用气溶胶法对隧道烘箱高 效过滤器进行检测。检测标准：若0.03%则为泄露。而我们的检测结果都 在0.02%以下从而确定高效过滤器是完整的。针对原因二：我们查阅洗瓶岗 位操作规程；ST6隧道烘箱清洁 、消毒规程，其中都未提到隧道烘箱清洁 周期 。自2007年11月生产以来也还未对隧道烘箱内部进行过清洁 。 找到可见异 物异物来源后，我们制定高效过滤 器检测 周期为一年，隧道烘 箱清洁 周期为一个月。 通过方案的实施，洗瓶线的洗瓶效果有了明显的改善，达到一次取样合格的要求： v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 改进措施西林瓶可见异物情况 实施前实施后 清洁隧道烘箱，进行尘埃 粒子检测，用气溶胶法检 测高效完性，制定隧道烘 箱清洗周期，高效过滤器 完整性检测周期 平均取样2次 取样一次合格 西林瓶取样标准，取清洗好的20个瓶子，每瓶装入5ml经0.2um滤芯 过滤后的注射用水进行检查，每瓶白点数不得超过3个，不允许检 出其他可见异物。 效果检查 实施后再请化验室对隧道烘箱进行两次尘埃粒子检测： 项目 序号 尘粒最大允许数/立方米 0.5um5um 1670 2830 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 我们统计了2008年11月-2009年2月攻关后的可见异物情况如下： 阶 段平均取样可见异物数 攻关前13 目标值6 攻关后4 攻关前、目标值、攻关后可见异物数量列表如下： 攻关前后对照 成果汇报汇报 v 扬扬子江 业业集团团广州海瑞药业药业 有限公司 无形效益 项项 目 领导评领导评 分 活动动前活动动后 团队 精神25 质量意识34