抗组胺药 口服降糖药 （1）ppt课件

组胺和抗组胺药 胰岛素和口服降糖药 贾占峰 药理教研室 组胺和抗组胺药 n掌握H1受体和H2 受体阻断药 n熟悉组胺的生理作用 n组胺受体的分类、分布及其效应 组胺 （Histamine） n体内自体活性物质。体内组胺来自于组氨酸脱羧基生 成；药用组胺则是人工合成，由咪唑环和乙基胺侧链 组成。 n主要在皮肤黏膜局部的肥大细胞、血液中嗜碱性细胞 内合成、贮存和释放。 n通过组胺受体发挥作用，广泛参与胃酸分泌、过敏反 应、炎症和免疫调节等。 n组胺及其类似物无临床应用价值，但其受体拮抗剂（ 抗组胺药）则广泛应用于皮肤黏膜的过敏反应等。 组胺受体的分类、分布和功能 嗜酸性、嗜中性细胞 和CD4T细胞 调节血细胞和细胞因子生成 觉醒反应中枢 收缩加强、心率加快 扩 张 心室、窦房结 血管 减弱心肌收缩力、传导减慢心房、房室结 调节皮肤黏膜过敏反应，包括 血管扩张、通透性增加 渗出增加、局部水肿 皮肤血管、毛细血管 胃酸分泌胃壁细胞 H2 调节递质和肽类物质释放中枢与外周神经末梢 H3 收 缩 支气管平滑肌、胃肠 平滑肌、子宫平滑肌 H1 效应分 布受体 H4 第一节 H1受体阻断药 n按是否具有中枢镇静作用，H1受体阻断药 分为第一代和第二代药物。 第一代： 苯海拉明Diphenhydramine，苯那君 异丙嗪Promethazine，非那根 曲吡那敏Pyribenzamine，扑敏宁 氯苯那敏Chlorpheniramine，扑尔敏 第二代： 西替利嗪Cetirizine，仙特敏 氯雷他定Loratadine, 阿司咪唑Astemizole，息斯敏 阿伐斯汀Acrivastine，新敏乐 n第一代具有强弱不等的中枢镇静作用 n第二代不具有中枢镇静作用 【体内过程】 n口服吸收良好，23h血药浓度达高峰。 n第一代药效持续46h，第二代药效持续12h以上。 n第一代易进入中枢，具有中枢镇静作用。大部分经肝 微粒体酶代谢，经肾排泄。第二代不易进入中枢。 n阿司咪唑、特非拉丁经肝微粒体酶代谢后方能发挥作 用，原形药无作用，但能导致严重的尖端扭转型心律 失常。已撤市。 n第二代药物西替利嗪、氯雷他定，分别是羟嗪和特非 拉定的活性代谢物，无致心律失常作用。 【不良反应】 nCNS反应：第一代多见镇静、嗜睡、乏力。 驾驶员和高空作业者工作期间不宜使用。 n消化道反应：口干、厌食、腹泻、呕吐、 便秘等消化道症状。 n其它反应：偶见粒细胞减少和溶血性贫血 第二节 H2受体阻断药 nH2受体阻断药主要用于消化性溃疡的治疗 n代表药： 西咪替丁（Cimetidine） 雷尼替丁（Ranitidine） 法莫替丁（Famotidine） 尼扎替丁（Nizatidine） 罗沙替丁（Roxatidine） 【药理作用】 n竞争性抑制胃粘膜壁细胞H2受体，减少 因进食、组胺、胃泌素和迷走神经兴奋 以及低血糖等诱导的胃酸分泌。 n对夜间基础胃酸分泌的抑制作用最强。 n因减少夜间胃酸分泌，对十二指肠溃疡 有愈合作用。 【临床应用】 n胃、十二指肠溃疡 n无并发症的胃-食道反流症 n应激性溃疡的预防 *该类药物口服吸收迅速，半衰期14h，但药效可 持续68h。 原形和代谢物经肾排泄，肝、肾功能不良者，应 调整剂量。 西咪替丁明显抑制肝药酶活性，可减弱其他经肝 代谢药物如华法林、苯妥英钠等的代谢。 胰岛素和口服降糖药 n掌握胰岛素的作用、机制、应用和不良反应 n掌握磺酰脲类作用、作用机制和不良反应 n熟悉双胍类药物的作用和应用 引言血糖调控 n血浆葡萄糖（血糖）水平受胰岛素、胰高 血糖素等激素的调控。 n简言之，胰岛素降低血糖，胰高血糖素等 升高血糖，使机体血糖维持动态平衡。 血 糖 水 平 的 调 节 引言糖尿病 n糖尿病（Diabetes mellitus）是一组以血浆 葡萄糖（血糖）水平升高为特征的代谢性 疾病群。血糖升高因胰岛素分泌缺陷和/或 胰岛素作用缺陷所致。 n血糖浓度升高，超过肾糖阈（180 mg / 100 ml）时，葡萄糖从尿排出。 糖尿病 临床症状 三多-多饮、多食、多尿 一少-体重减少 并发症 急性严重代谢紊乱 感染性并发症 慢性并发症 大血管病变如心、脑血管疾病 小血管病变如糖尿病肾病、视网膜病变 神经系统并发症 CNS并发症如脑卒中等 PNS病变如疼痛、麻木、运动 神经 损害等 糖尿病足等等 分型 胰岛素依赖型糖尿病，1型 非胰岛素依赖型糖尿病，2型 其他特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病 糖尿病酮症酸中毒 正常胰岛的反应正常胰岛的反应 I I 型糖尿病型糖尿病 II II 型糖尿病型糖尿病 治疗原则：以控制血糖为核心，积极防治并 发症。不能治愈，但能控制，综合治疗。 除饮食控制、体育锻炼外，主要采用胰岛 素和口服降糖药。 新近发展：胰岛素增敏药 餐时血糖调节药 胰岛细胞移植 糖尿病的治疗糖尿病的治疗 第一节 胰岛素 n胰岛素的分泌 n胰岛素分泌的调控 n胰岛素的生理、药理作用 n胰岛素的作用机制 n胰岛素的临床应用 n胰岛素的不良反应 胰岛素的分泌 胰岛素的分泌 胰岛是分散在胰腺腺泡之 间的细胞团。细胞占胰岛 细胞总数的25%，分泌胰高 血糖素；细胞约占60%， 分泌胰岛素。 细胞数量较 少，分泌生长抑素。 胰岛素（insulin）是小分子酸性蛋白质，由51个氨基酸 残基构成两条多肽链（A链21aa、B链30aa），其间再 通过两个二硫键相联，人胰岛素分子量为56KD，由胰岛素 原裂解C肽得来。 药用的胰岛素一般多由猪、牛胰腺中提取得到。60年代中 期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的牛结晶胰岛素 ，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。目前可通过 重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素 链第30位丙氨酸替换成苏氨酸而获得人胰岛素。 胰岛素的来源和化学 人胰岛素原的氨基酸排列 猪胰岛素氨基酸排列 人胰岛素氨基酸排列 葡萄糖转运体(GLUT2)和葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力较低 ，激活GLUT2的葡萄糖浓度为5 mmol/L，当血糖水平超过餐 后水平，葡萄糖可被快速转运进入b细胞，葡萄糖激酶可启动 糖酵解，该酶对血糖变化最敏感范围为46 mmol/L。 胰岛素分泌的离子调控 血糖浓度增加至5.5 mmol/L时GLUT-2和葡萄糖激酶可被 激活，有氧糖酵解ATP/ADP比值升高，产生的ATP可以抑制 KATP通道，减少K+外流，使细胞膜去极化，激活电压依赖性的 Ca2+通道，促进胰岛素的释放。 胰岛素分泌的离子调控 当血糖水平降至5 mmol/L以下，经GLUT2 转运进入细胞的 葡萄糖减少，GLUT2活性的降低导致葡萄糖激酶活性降低，有氧 糖酵解速率和ATP产生减少，ATP对KATP通道的抑制作用解除， 膜电位恢复到静息状态，Ca2+通道关闭，胰岛素释放减少。 胰岛素分泌的离子调控 n代谢作用 （1）糖代谢 （2）脂肪代谢 胰岛素的药理作用 降低血糖：降低血糖： 促进葡萄糖摄取、利用促进葡萄糖摄取、利用 促进糖原合成和储存促进糖原合成和储存 促进葡萄糖的氧化酵解促进葡萄糖的氧化酵解 抑制糖原分解和异生抑制糖原分解和异生 促进脂肪合成和贮存促进脂肪合成和贮存 促进脂肪合成、抑制分解，促进脂肪合成、抑制分解， 减少游离脂肪酸和酮体生成减少游离脂肪酸和酮体生成 抑制脂肪酶，脂肪分解减慢抑制脂肪酶，脂肪分解减慢 增加脂肪合成酶活性，促进增加脂肪合成酶活性，促进 脂肪合成、贮存脂肪合成、贮存 n代谢作用 （3）蛋白质代谢 （4）钾离子转运 胰岛素的药理作用 胰岛素对于蛋白质代谢非常重胰岛素对于蛋白质代谢非常重 要。它可以促进氨基酸进入细胞，要。它可以促进氨基酸进入细胞， 直接作用于核糖体，直接作用于核糖体，促进蛋白质的促进蛋白质的 合成，同时抑制蛋白质分解。合成，同时抑制蛋白质分解。与生与生 长素有协同作用。长素有协同作用。 激活激活NaNa + + -K-K + + -ATP-ATP酶，促进酶，促进K K + + 内流内流 ，增加细胞内的，增加细胞内的K K + + 浓度，浓度，降低血钾降低血钾 。 n促生长作用 n其他作用 胰岛素的药理作用 胰岛素的结构域胰岛素样生长因胰岛素的结构域胰岛素样生长因 子（子（insulin-like growth factor, IGFinsulin-like growth factor, IGF ） 相似，胰岛素可与相似，胰岛素可与IGFIGF受体结合，发受体结合，发 挥挥促生长作用促生长作用。 胰岛素促生长作用还与其促进蛋胰岛素促生长作用还与其促进蛋 白质及脂肪的合成有关。白质及脂肪的合成有关。 胰岛素能引起胰岛素能引起交感神经兴奋和骨骼肌交感神经兴奋和骨骼肌 血管扩张血管扩张，可加快心率，加强心肌收，可加快心率，加强心肌收 缩力和减少肾血流。缩力和减少肾血流。 胰岛素的作用机制 通过胰岛素受体发挥作用通过胰岛素受体发挥作用 胰岛素受体是由胰岛素受体是由2 2个个 亚单位和亚单位和2 2个个 亚单位经二硫键连接亚单位经二硫键连接 组成的大分子蛋白复合物。组成的大分子蛋白复合物。 亚单位亚单位由由719719个氨基酸残基组成，分子量个氨基酸残基组成，分子量135KD135KD，完全，完全 裸露在细胞外，裸露在细胞外，是受体识别、结合胰岛素的主要部位是受体识别、结合胰岛素的主要部位； 亚亚 单位单位由由620620个氨基酸残基组成，分子量为个氨基酸残基组成，分子量为90KD90KD，是一种跨膜，是一种跨膜 蛋白，其胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。蛋白，其胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。 胰岛素受体 胰岛素与受体胰岛素与受体 亚单位结合后迅速激活亚单位结合后迅速激活 亚单位酪氨酸蛋亚单位酪氨酸蛋 白激酶活性，白激酶活性， 亚单位发生自身磷酸化，进一步使胰岛素受亚单位发生自身磷酸化，进一步使胰岛素受 体底物（体底物（IRSIRS）酪氨酸残基发生磷酸化。由此启动细胞内其）酪氨酸残基发生磷酸化。由此启动细胞内其 他活性蛋白发生磷酸化连锁反应他活性蛋白发生磷酸化连锁反应 ，进而产生生物效应。如，进而产生生物效应。如 ：使葡萄糖转运蛋白（：使葡萄糖转运蛋白（glucose transporterglucose transporter）从细胞内转）从细胞内转 位刀细胞膜，增强对葡萄糖的转运等，使葡萄糖摄取、利位刀细胞膜，增强对葡萄糖的转运等，使葡萄糖摄取、利 用增加；糖异生减少，最终使血糖降低。用增加；糖异生减少，最终使血糖降低。 胰岛素与其受体的亲和力受激素类物质影响。糖皮质激胰岛素与其受体的亲和力受激素类物质影响。糖皮质激 素降低亲和力，生长激素则轻度增加亲和力。素降低亲和力，生长激素则轻度增加亲和力。 胰岛素的作用机制 胰 岛 素 的 作 用 机 制 易被蛋白酶水解破坏，口服无效，需注射给药 皮下注射吸收快，但代谢快，作用维持时间短 在肝、肾灭活，肝、肾功能不良者药物灭活时间 延长 起效快，可用于重症患者抢救。 胰岛素的体内过程 普通胰岛素作用持续时间短，普通胰岛素作用持续时间短， 为了延长胰岛素为了延长胰岛素 的作用时间，可的作用时间，可制成中效及长效制剂制成中效及长效制剂。用。用碱性蛋白碱性蛋白 质质与之结合，使等电点提高到与之结合，使等电点提高到7.37.3，接近体液的，接近体液的pHpH 值，再加入微量值，再加入微量锌锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌使之稳定，这类制剂经皮下及肌 肉注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸肉注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸 收。收。所有中、长效制剂均为混悬液，不可静注所有中、长效制剂均为混悬液，不可静注。 胰岛素制剂 分 类 药物注射途径 作用时间（h） 给药时间 开始高峰维持 短 效 正规胰岛素 静脉立即0.52急救 皮下0.512368 餐前0.5h， 34次/日 中 效 低精蛋白锌 胰岛素 皮下248121824 早餐或晚餐前 1h，12次/日 珠蛋白锌 胰岛素 皮下246101218 长 效 精蛋白锌 胰岛素 皮下3616182436 早餐或晚餐前 1h，1次/日 胰岛素制剂及作用时间 1.糖尿病（对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效） 胰岛素的替代疗法是治疗糖尿病的最合理措施。目前主 要用于：胰岛素依赖型（I型）糖尿病人；口服降糖药未 能良好控制的II型糖尿病及重度II型糖尿病（非胰岛素依赖 型糖尿病）；糖尿病人合重症感染、甲状腺功能亢进、消 耗性疾病，或者分娩、手术、创伤等情况； 糖尿病酮症酸 中毒或高渗性高血糖昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖时。 胰岛素的临床应用 胰岛素的临床应用 2.细胞内缺钾 将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为GIKGIK） 可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，又可减少缺血心肌中的游可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，又可减少缺血心肌中的游 离脂肪酸，可防治心肌梗塞时的心律失常。离脂肪酸，可防治心肌梗塞时的心律失常。 4.治疗某些精神分裂症 用大剂量胰岛素使精神病人产生短暂的低血糖昏迷用大剂量胰岛素使精神病人产生短暂的低血糖昏迷 3.能量合剂 胰岛素与胰岛素与ATPATP及辅酶及辅酶A A组成能量合剂用于急性肝炎、肝组成能量合剂用于急性肝炎、肝 硬化、肾炎、心衰等病人的辅助治疗硬化、肾炎、心衰等病人的辅助治疗 1.低血糖症： 胰岛素过量所致，是最重要，也是最常见的不良反应。 胰岛素用量过大、未按时进食或运动量过大所致。饥饿、出汗 、 心悸、焦虑、震颤等，严重者出现低血糖性休克，需及时抢救 。 及时补充葡萄糖纠正。 注意鉴别诊断低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性 糖尿病昏迷等。 2.过敏反应 胰岛素具有抗原性，较多见，一般反应轻微， 偶可引起过敏性休克。使用高纯度或人胰岛素。 胰岛素的不良反应 3.胰岛素耐受（胰岛素抵抗） 应用胰岛素后未出现明显低血糖反应即胰岛素耐受。通常 将患者每日用量超过200 U时称为胰岛素抵抗现象。 急性耐受：可由创伤、感染、手术、情绪激动等引起。血中 抗胰岛素物质如糖皮质激素增多；游离脂肪酸和酮体妨碍葡 萄糖的摄取利用；胰岛素与受体结合减少。 慢性耐受：体内产生抗胰岛素受体抗体；胰岛素受体水平 下降，胰岛素与受体亲和力下降；葡萄糖转运系统异常， 妨碍胰岛素正常发挥作用。 胰岛素的不良反应 4.脂肪萎缩 胰岛素注射部位皮下组织脂肪萎缩。高纯度胰岛素可减少 该反应。 5.反应性高血糖 胰岛素使用致低血糖反应时，可代偿性使生长激素、肾上 腺素、胰高血糖素和糖皮质激素等分泌增加而引起高血糖，甚 至出现糖尿和酮尿。容易误认为是胰岛素使用不足导致的高血 糖而得不到正确处理。护理上须重视。 胰岛素的不良反应 第二节 口服降糖药 n控制血糖、综合治疗糖尿病的重要环节 。 n治疗II型糖尿病的主要药物。 磺酰脲类（sulfonylureas） 双胍类（biguanides） 胰岛素增敏剂（insulin sensitizer） 葡萄糖苷酶抑制药等 常用药物 第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁）第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁） 氯磺丙脲氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖）第二代：格列本脲（优降糖） ：作用最强：作用最强 格列吡嗪（美吡哒）格列吡嗪（美吡哒） 格列美脲（佳和洛）格列美脲（佳和洛） 格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平） 第三代：格列齐特（达美康）第三代：格列齐特（达美康）: :作用温和，抗血小板作用温和，抗血小板 磺酰脲类 1.降血糖作用 对正常人及胰岛素功能尚存的糖尿病病人均有降血糖作 用。对严重糖尿病病人或完全切除胰腺的糖尿病病人无效。 磺酰脲类的药理作用及机制 促进胰岛促进胰岛b b细胞释放胰岛素发挥细胞释放胰岛素发挥 作用作用 磺酰脲类与胰岛磺酰脲类与胰岛b b细胞的受体结细胞的受体结 合，抑制与之相偶联的合，抑制与之相偶联的K KAT ATP P通道 通道 ，阻滞，阻滞KK外流，使膜去极化，外流，使膜去极化，电电电电 压门压门压门压门 控控钙钙钙钙通道开放，通道开放，钙钙钙钙内流增内流增 加，触加，触发发发发胞吐作用促使胰胞吐作用促使胰岛岛岛岛素素释释释释 放。放。 增强胰岛素的作用增强胰岛素的作用 磺酰脲类抑制磺酰脲类抑制胰胰岛岛岛岛 素代素代谢谢谢谢，提高靶，提高靶细细细细 胞胞对对对对胰胰岛岛岛岛素的敏感素的敏感 性，增性，增强强胰胰岛岛岛岛素受素受 体的数目和体的数目和亲亲亲亲和力和力 。 抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌 磺酰脲类使胰岛素和生长磺酰脲类使胰岛素和生长 抑素释放增加，间接抑制抑素释放增加，间接抑制 了胰高血糖素的分泌。了胰高血糖素的分泌。 2.抗利尿作用 格列苯脲、氯磺丙脲促进抗利尿激素的分泌并增强其作 用发挥抗利尿作用，可用于尿崩症。 3.影响凝血功能 第三代磺酰脲类如格列齐特抑制血小板黏附、刺激纤溶 酶原合成，恢复纤溶酶活性