尼洛替尼治疗慢性粒细胞白血病最新数据解读课件

尼洛替尼治疗尼洛替尼治疗尼洛替尼治疗尼洛替尼治疗CMLCMLCMLCML 最新数据解读 TAS130628281 Lancet杂志发文： Davies J.Lancet Oncol. 2011 Sep;12(9):826-7 “一线治疗CML：尼洛替尼的时代到来！” TAS130628281 尼洛替尼一线治疗CML带来更多获益 TKI治愈之路 ENESTnd最新研究结果解读 目录 TAS130628281 ENESTnd研究：尼洛替尼与伊马替尼 比较用于新诊断慢性髓性白血病患者 Giuseppe Saglio, M.D., Dong-Wook Kim, M.D., Ph.D., Surapol Issaragrisil, M.D., Philipp le Coutre, M.D., Gabriel Etienne, M.D., Clarisse Lobo, M.D., Ricardo Pasquini, M.D., Richard E. Clark, M.D., Andreas Hochhaus, M.D., Timothy P. Hughes, M.D., M.B., B.S., Neil Gallagher, M.D., Ph.D., Albert Hoenekopp, M.D., Mei Dong, M.D., Ariful Haque, M.S., Richard A. Larson, M.D., and Hagop M. Kantarjian, M.D., for the ENESTnd Investigators Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9. TAS130628281 研究设计 Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9. ENESTnd研究是一项开放性、多中心的III期临床研究 伊马替尼 400 mg QD (n = 283) 尼洛替尼 300 mg BID (n = 282) 随 机 分 配 * 尼洛替尼 400 mg BID (n = 281) N = 846 217个中心 35个国家 *根据Sokal风险评分分层。 计划随访10年 TAS130628281 评估指标 主要终点：治疗12个月后MMR发生率 次要终点：治疗12个月后CCyR发生率、进展至AP/BC情况 Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9. TAS130628281 研究结果： 尼洛替尼组治疗12个月主要分子学反应率显著高于伊马替尼组 Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9. （月） 主要分子学反应率（%） P0.001 P0.001 治疗12个月，尼洛替尼治疗组MMR发生率高于伊马替尼组接近2倍（2个尼洛替尼组相比伊马替尼组P0.001 ） 第1年随访结果 TAS130628281 研究结果： 尼洛替尼组治疗12个月完全细胞遗传学反应率显著高于伊马替尼组 （月） Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9. 完全细胞遗传学反应率（%） P0.001 P0.001 治疗12个月，尼洛替尼治疗组CCyR获得率显著高于伊马替尼组 （2个尼洛替尼组相比伊马替尼组P0.001） 第1年随访结果 TAS130628281 进展至AP/BC患者数(n) 直至研究截止日期，2个尼洛替尼组发生疾病进展的患者三数均少于伊马替尼组 Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9. 第1年随访结果 研究结果： 尼洛替尼组进展至AP/BC的患者数少于伊马替尼组 TAS130628281 胃肠道不良反应及液体潴留在伊马替尼组发生较频繁 皮肤不良反应及头痛在尼洛替尼组发生较频繁 由于转氨酶及胆红素升高而中止治疗的发生率在这三组患者中均较低 Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9. 第1年随访结果 研究结果： 尼洛替尼组与伊马替尼组均有良好安全性 TAS130628281 研究结论 应用尼洛替尼300 mg 或400 mg BID治疗新诊断 慢性期PhCML 患者疗效优于伊马替尼 Giuseppe Saglio , et al. N Engl J Med 2010;362:2251-9. 第1年随访结果 TAS130628281 ENESTnd研究随访4年数据 尼洛替尼治疗新诊断的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓性 白血病慢性期（CML-CP）患者持续优于伊马替尼 CML-CP患者早期获得分子学反应的结果及获得早期反应的 相关因素研究 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 分析与数据收集 疗效分析基于包括所有随机化分配的患者的意向治疗（ ITT）人群在研究治疗期间收集疗效评估 在中断治疗之后的随访期间也每3个月收集进展至AP/BC 以及OS的信息 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 患者特征和剂量强度 尼洛替尼 300 mg BID n = 282 尼洛替尼 400 mg BID n = 281 伊马替尼 400 mg QD n = 283 仍在进行随访a，%88.391.886.6 仍在参与核心研究，%66.069.457.2 中断核心研究，进入延伸性研究b，%8.51.114.5 中断核心研究，但未进入延伸性研究，%25.529.528.3 疾病进展，%0.71.43.5 疗效欠佳/治疗失败，%3.23.65.3 不良事件（AEs）/实验室异常，%9.916.411.7 死亡，%2.10.40.4 其他原因，%9.67.87.4 参与核心研究的中位时间（第25-75分位数），月48.8(26.7-51.4)48.4(36.3-51.5)46.9(19.1-51.2) 中位剂量强度（第25-75分位数），mg/d 593.6 (550.5-600.0) 775.0 (594.4-799.1) 400.0 (394.8-484.7) a患者接受研究药物治疗或者中断研究药物治疗之后仍进行随访 b疗效欠佳或者治疗失败的患者允许中断核心研究，进入延伸性研究（仅允许尼洛替尼400 mg BID治疗组中治疗失败的患者） Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. 第4年随访结果 TAS130628281 与伊马替尼组相比， 两个尼洛替尼剂量组均有更少患者发生疾病进展 核心研究中进展至AP/BC的患者数 ，n P=0.0497 P=0.0074 P=0.0059 P=0.0185 2年至4年分析期间，核心研究中无新发疾病进展 自3年分析后，核心研究中尼洛替尼300 mg BID组有1例患者新发克隆演变 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31 June 4, 2013, Chicago, IL, USA. 第4年随访结果 0.7%1.1%4.2% 3.2%2.1%6.7% TAS130628281 尼洛替尼组的MMR累计发生率显著高于伊马替尼组 4年内，2个尼洛替尼组的MMR率持续高于伊马替尼组（尼洛替尼300 mg BID，尼洛替尼400 mg BID和伊马替尼400 QD组分别为76%，73%和56%；两个尼洛替尼组 vs 伊马替尼组，P 1% to 10%, or 10%三组，依据第三个月BCR-ABL 水平，对MMR 率, MR 4.5-log (MR4.5; BCR-ABLIS 0.0032%), OS, 和 PFS 进行评估 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 无论Sokal评分低危、中危或高危组， 尼洛替尼组均使更多CML患者达到BCR-ABL10% 3个月时BCR-ABL10%(尼洛替尼 300mgBID) 3个月时BCR-ABL10%(伊马替尼 400mgQD) 3个月时BCR-ABL10% 患者比例（% ） Sokal评分 低危 97 中危 91 高危 70 低危 102 中危 92 高危 70 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 76% 40% 4% 89% 67% 29% P = 0.0001 P = 0.0007 BCR-ABL 10% vs 10%，2年内的MMR率 （80% vs 29%；P 1% 10% 10% 120 89 24 患者数 60 1年内的MMR率 5136915212733394557 2年内的MMR率 3个月时不同BCR-ABL水平的患者 MMR的累积发生率（尼洛替尼300 mg BID）* *数据中排除了尼洛替尼组25例在治疗3个月时或3个月前获得MMR的患者 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. P 0.0001 P = 0.0008 TAS130628281 3个月时不同BCR-ABL水平的 患者MMR的累积发生率（伊马替尼）* 71% 31% 2% 78% 52% 20% P = 0.0030 P = 0.0001 BCR-ABL 10% vs 10%，2年内的MMR率 (58% vs 20%; P 1% 10% 10% 41 133 88 605136915212733394557 1年内的MMR率2年内的MMR率 患者数 获得MMR的患者比例(%) Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. *数据中排除了尼洛替尼组2例在治疗3个月时或3个月前获得MMR的患者 TAS130628281 3个月时不同BCR-ABL水平的患者 MR4.5的累积发生率（尼洛替尼300 mg BID）* *数据中排除了尼洛替尼组1例在治疗3个月时或3个月前获得MR4.5的患者 3个月时BCR-ABL 水平1%的患者中有83例随后获得MR4.5，这表明3个月时257例患者中32%的BCR-ABL水平有效 50% 18% 4% 58% (总体的32%) 28% 4% P = 0.0001 P = 0.0135 BCR-ABL 10% vs 10%，4年内的MR4.5率 (47% vs 4%; P 1% 10% 10% 144 89 24 患者数 3年内的MR4.5率 5136915212733394557 4年内的MR4.5率 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 3个月时不同BCR-ABL水平的患者 MR4.5的累积发生率（尼洛替尼300 mg BID）* * 3个月时BCR-ABL 水平1%的患者中有28例随后获得MR4.5，这表明3个月时264例患者中11%的BCR-ABL水平有效 53% 14% 1% 65% (总体的11%*) 24% 5% P 10%，4年内的MR4.5率 (34% vs 5%; P 1% 10% 10% 43 133 88 5136915212733394557 3年内的MR4.5率4年内的MR4.5率 获得MR4.5的患者比例(%) 患者数 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 3个月时不同BCR-ABL水平患者的PFS* （尼洛替尼300 mg BID） * PFS包括研究药物治疗时以及中断治疗后的随访期间进展至AP/BC和任何原因的死亡。 研究药物中断后，每3个月前瞻性收集疾病进展信息 自随机化分组的时间（月） 1% 1% 10% 10% 145 89 24 6 4 4 139 85 20 删失观察 95.8% 94.2% 82.9% P = 0.8269 P = 0.0351 无疾病进展的患者比例(%) 54 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 012182430364248605136915212733394557 患者事件删失 3个月时BCR-ABL 10% vs 10%，4年时的PFS率： 95.2% vs 82.9%; P = 0.0061 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 3个月时不同BCR-ABL水平患者的PFS* （伊马替尼） *PFS包括研究药物治疗时以及中断治疗后的随访期间进展至AP/BC和任何原因的死亡。 研究药物中断后，每3个月前瞻性收集疾病进展信息 自随机化分组的时间（月） 1% 1% 10% 10% 43 133 88 2 2 15 41 131 73 95.3% 98.5% 82.6% 54 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 012182430364248605136915212733394557 删失 3个月时BCR-ABL 10% vs 10%，4年时的PFS率： 97.7% vs 82.6%; P 1% 10% 10% 145 89 24 5 2 3 140 87 21 96.5% 97.2% 86.7% P = 0.6348 P = 0.0219 患者生存比例(%) 54 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 012182430364248605136915212733394557 删失 3个月时BCR-ABL 10% vs 10%，4年时的OS率： 96.7% vs 86.7%; P = 0.0116 删失观察 患者事件 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 3个月时不同BCR-ABL水平患者的总生存率 （伊马替尼） 自随机化分组的时间（月） 1% 1% 10% 10% 43 133 88 2 1 14 41 132 74 95.3% 100% 83.6% P = 0.0982 P 10%，4年时的OS率： 98.9% vs 83.6%; P 10%患者的结局 3个月时BCR-ABL 10%尼洛替尼 300 mg BID (n=24) 伊马替尼 400 mg QD (n=88)* 6个月时的分子学反应，n（%） 10% BCR-ABL 10% BCR-ABL 缺失 19 (79.2) 5 (20.8) 0 48 (54.5) 32 (36.4) 8 (9.1) 疾病进展至AP/BC，n（%） 研究期间 3-6个月间 2 (8.3) 1 (4.2) 14 (15.9) 7 (8.0) 治疗中断，n (%)16 (67)54 (61) 与伊马替尼相比，尼洛替尼治疗3个月时BCR-ABL 10%的患者中，3-6个月间有更多患者达到BCR-ABL 10% 然而，半数在3-6个月间发生疾病进展事件的患者3个月时BCR-ABL10% 尼洛替尼300 mg BID治疗组，3个月时BCR-ABL 10%的9例患者中，有2例发生进展事件（22.2%），伊马替尼组 有14/19例患者发生进展事件（73.7%） * 3-6个月间，伊马替尼治疗组中7例3个月时BCR-ABL 10%的患者（8%）剂量增加至400 mg BID。 包括核心研究、延伸性研究以及中断治疗后发生的事件。 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 小结 与3个月时BCR-ABL 10%相比，BCR-ABL 10%与以下方面相关： 获得显著更高的MMR和MR4.5率 PFS和OS获得显著改善 与尼洛替尼治疗3个月时BCR-ABL 10%的患者相比，伊马替尼治疗3个月时BCR-ABL 10%的患者疾病进展风险显著升高 早期获得深层分子学反应（BCR-ABL水平1%）的患者最有可能获得 MR4.5，这是可能 入选停药研究的关键标准 3个月时的BCR-ABL 10%是一个警告信号，但是目前尚未获得这些患者在治疗变化以 后结果方面的数据 与伊马替尼一线治疗相比，尼洛替尼治疗3个月时有更多患者BCR-ABL 10%和1% Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 尼洛替尼一线治疗CML带来更多获益 TKI治愈之路 ENESTnd最新研究结果解读 目录 TAS130628281 尼洛替尼一线治疗耐受性优于伊马替尼 尼洛替尼相关消化道不良反应(恶心、呕吐、腹泻)、肌肉痉挛和水肿发 生率低于伊马替尼 尼洛替尼相关胸腔积液和心包积液发生率1% Tasigna package insert.Basel,Switzerland:Novartis Pharmaceutical;2012. 良好的耐受性有利于提高患者依从性并优化治疗结果 TAS130628281 一线治疗选择尼洛替尼患者治疗失败率低 随访12个月和18个月结果显示，接受尼洛替尼300mg BID治疗的患者治疗失败比例显著 少于伊马替尼组，提示尼洛替尼疗效优于伊马替尼 尼洛替尼一线治疗的患者将减少其接受二线治疗的需求 尼洛替尼 300 mg BID (n=282) 伊马替尼 400 mg QD (n=283) 12个月，（%）311 18个月，（%）416 Saglio G, et al. Haematologica. 2011;96(s2):58-59 abstract 145. 治疗失败的患者比例 TAS130628281 尼洛替尼一线治疗使更多患者达到更高治疗目标 患者数，n Larson RA,et al. Leukemia. 2012;26(10):2197-203. TAS130628281 良好的药物经济学效益，减少患者经济负担 一项系统回顾纳入了各数据库（如MEDLINE、EMBASE等）2002年至2009年有关达沙替 尼、尼洛替尼及标准剂量使用伊马替尼用于一线治疗PhCML的有效性及成本效果研究 在每质量调整生命年（QALY）受益者负担（willingness to pay)为20000 -30000英镑的界值下，使用尼洛替尼作为一线治疗可获得较好的增量成本效 果比（ICERs） 在每质量调整生命年（QALY）受益者负担（willingness to pay)为20000 -30000英镑的界值下，达沙替尼与尼洛替尼、伊马替尼相比不具有成本效果 一线应用尼洛替尼较伊马替尼产生更好的成本效果 Pavey T, et al. Health Technol Assess. 2012;16(42):iii-iv, 1-277. TAS130628281 小结 良好的耐受性有利于提高患者依从性并优化治疗结果，尼洛替尼一线治疗耐受 性优于伊马替尼 尼洛替尼一线治疗失败患者更少，可以减少接受二线治疗的需要 尼洛替尼一线治疗使更多患者达到更高治疗目标 尼洛替尼一线治疗具有良好的药物经济学效益，减少患者经济负担 Poster presentation at the 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, May 31-June 4, 2013, Chicago, IL, USA. TAS130628281 尼洛替尼一线治疗CML带来更多获益 TKI治愈之路 ENESTnd最新研究结果解读 目录 TAS130628281 CML治愈是否是难以企及的目标？ 患者停药后发生CML复发，而尼洛替尼作为强效二代TKI药物， 使更多的患者达到了CMR，并已经获批作为CML慢性期的一线 治疗药物 在停止用药的情况下患者多大可能能够维持分子学反应，已经进 入实质性研究阶段 TAS130628281 在研尼洛替尼停药后研究：ENESTOP研究 研究名称一项单组、开放性期临床研究：应用尼洛替尼治疗持续达到MR4.5的患者停药 后研究 研究药物尼洛替尼 研究组70例患者接受尼洛替尼治疗，维持MR4.5一年后停止治疗并进入无治疗阶段 计划招募患者数117 主要终