纪春岩慢性淋巴细胞白血病治疗进展课件

慢性淋巴细胞白血病 治疗进展 山东大学齐鲁医院 纪春岩 2010-7-31（济南） 概 述 西方最常见类型的白血病，占所有白血病的25%30%1； 国内发病率较低，占白血病的10以下 多发于老年人，发病率随年龄增加呈上升趋势，男女比例 为2:1；显著影响病人的预期寿命及生活质量。 诊断标准：外周血B淋巴细胞计数大于5000/ul，持续三个 月以上，且表达具有诊断意义的免疫表型2 1. Ries LAG, et al. SEER data 2008 2. Hallek M, et al. Blood, 2008, 111: 5446 免疫表型特征：CD5+ CD23+ CD19+ FMC-7- 弱表达表面免疫球蛋白 轻链(或)限制表达 FCS和FISH等技术使CLL的诊断更加精确 n 临床病程及预后多样，一旦确诊应进行分期 概 述 符合临床试验标准 重要的疾病相关症状 u疲乏 u盗汗 u体重下降 u非感染性发热 终末器官功能受损 巨块型病变（脾肋下6cm，淋巴结10cm） 淋巴细胞倍增时间（LDT）6个月 进行性贫血 进行性血小板减少症 Rai高危（-） 组织学转化为弥漫大细胞或霍奇金淋巴瘤 2010 NCCN治疗指征 注：单纯淋巴细胞绝对数高低不是治疗指征 Rai分期 特征 预后 中位存活期 0 淋巴细胞增多 低危 10年 0期伴淋巴结肿大 中危 9年 0-期伴脾/肝或二者均肿大 中危 7年 0-期伴Hb10年 B 3个或3个以上受累区域 7年 C 伴有贫血和/或血小板减少 5年 淋巴结区包括： 头部和颈部，包括咽淋巴环；腋窝；腹股沟；可触及的脾脏； 可触及的肝脏。 体检！ 预后因素-临床分期 Emili Montserrat，Hematology, 2006; 279 - 284 预后因素-细胞遗传学 Michael R. et al. J Clin Oncol ,2007,25:799-804. v.1.2009NCCN n=235 Results of E2997 预后不良预后中等预后良好 t(11q;v) del(11q) del(17p) 正常 +12 del(13q) (作为单纯异常) 间期细胞遗传学（荧光原位杂交,FISH） M I Del Principe，Blood, 2006; 108(3): 853 - 861 v.1.2009NCCN 预后因素-ZAP70、CD38、IgVH突变 ZAP-7020%(n=104) ZAP-70 30%(n=67) CD38 2%突变2%突变 流式 CD3830%阴性阳性 免疫球蛋白可变区突变（IgV）和流式检测替代标志 其他预后因素 淋巴细胞倍增时间(LDT) 外周血幼稚淋巴细胞10% 血清标记物：2-MG,TK,sCD23,TPO，LDH,游离轻链 CD49d 脂蛋白酯酶（LPL） 端粒酶活性 CLLU1 MCL-1 HLA-G 直接抗人球蛋白试验（DAT) microRNA 34a CLL的治疗进展 19801990 烷化剂 19901997 嘌呤类似物抗体治疗 1997 免疫化疗 2005 治愈 苯丁酸氮芥 氟达拉滨(FDR,F) 喷司他丁（DCF） Rituximab：CD20 Suggested treatment regimens(in order of preference)CLL without del(17p) Suggested treatment regimens(in order of preference)CLL with del(17p) with 20% cells l苯丁酸氮芥单用：经典药物，有效率50-60%， 完全缓解率低 l苯丁酸氮芥 + 强的松或蒽环类: 不延长无病 生存和总生存期 lCOP vs 苯丁酸氮芥: 起效快，但不延长无病 生存和总生存 烷化剂为基础的治疗 氟达拉宾vs苯丁酸氮芥-期随机对照研究 Rai et al. N Engl J Med 2000;343:17507 初治CLL （n=509） Rai /期 /期 有治疗指征 氟达拉宾苯丁酸氮芥组(n=137) 氟达拉宾 20mg/m2 iv 第1-5天 苯丁酸氮芥 20mg/m2 po 每28天 苯丁酸氮芥组（n=193） 40mg/m2 po 每28天 氟达拉宾组（n=179） 25mg/m2 iv 第1-5天 因毒性 早期 终止 随 机 分 组 28天为一疗程，最多12个疗程 n氟达拉宾显著提高中危(Rai stage I or II; p=0.002)和高危(Rai stage III or IV; p ULN76%78% Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. 治疗有效率 * 主要是指第二次评估疗效仍未能证实的病人 n.d.: 未进进行 FC (%) n = 276 R-FC (%) n = 276 P CR13.024.30.0007 PR/nPR44.945.70.8642 ORR58.069.90.0034 SD22.117.0n.d. PD5.42.5n.d. 不可评评估 *14.510.5n.d. Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. 主要终点: PFS 中位随访 25.3 月 R-FC用于既往治疗的CLL vs 单用化疗，PFS 改善了 50% Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. 既往治疗不影响R-FC组的PFS Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. 氟达拉滨 烷化剂难治性 对烷化剂敏感 R-FC (中位 30.6 月) 月 PFS 0 12 24 36048 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 60 P = 0.2547 FC (中位20.6 月) 月 PFS 0 12 24 36 48 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 600 p = 0.1614 月 ZAP-70阳性 ZAP-70 阴性 ZAP-70阳性及IgVH未突变患者 使用R-FC方案后PFS较FC方案显著提高 Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. 细胞遗传学分层与PFS del11q与del13q患者使用R-FC方案后PFS较FC方案显著提高 R-FC 耐受性良好: 两组的感染率类似 3/4 级级不良事件 R-FC (%) n = 274 FC (%) n = 272 全部6560 第1个疗疗程的Day 1264 肿肿瘤溶解综综合症23 中性粒细细胞减少4240 发热发热 性中性粒细细胞减少1512 血小板减少119 自免溶贫贫 512 感染1719 乙肝病毒再激活2 赘赘生物73 Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. uR-FC方案可较FC方案显著提高患者CR、ORR及PFS u对预后不佳的亚组患者，R-FC方案仍可取得良好疗效 uR-FC方案安全性良好，并未较FC方案增加患者感染风险 REACH:小结 Fischer K, et al. Blood 2008; 112:Abstract 330. 美罗华 + 苯达莫司汀 q4wk 3 再 分 期 PD 或不可接受的毒性 则退出研究 l 复发/ 难治性 CLL l N = 81 美罗华 + 苯 达莫司汀 q4wk 2 再 分 期 初始疗效评估 随访 q3mo 至 3 年 Day 85Day 167 7 美罗华 + 苯达莫司汀 q4wk 1 再 分 期 最终分期 Day 225 美罗华 第1个疗程: 375 mg/m2, Day 0 第 26个疗程: 500 mg/m2, Day 1 苯达莫司汀 70 mg/m2, Days 1 + 2 CLL二线治疗 美罗华 + 苯达莫司汀 Fischer K, et al. Blood 2008; 112:Abstract 330. 15 63 ORR = 77% (n = 62) 病人 (%) 80 60 40 20 0 100 所有病人 PR/ nPR 71 氟达拉滨- 敏感 氟达拉滨- 难治性 未突变 IgVH 11q del17p del 78 74 92 44 CR n = 41 n = 9 n = 39 n = 13 n = 9 CLL二线治疗 美罗华 + 苯达莫司汀 ORR 美罗华 + 苯达莫司汀 血液毒性发生率低 3/4 级级不良事件 全部不良事件, % (n = 328 疗疗程 ) 中性粒细细胞减少12 血小板减少9 贫贫血6 感染 *5 治疗疗相关死亡4 Fischer K, et al. Blood 2008; 112:Abstract 330. * Grade 35; 1例致死性尿脓毒症 ， 2例致死性肺炎 CLL二线治疗 美罗华 + 高剂量甲基泼尼龙 高剂量甲基泼尼龙: 1 g/m2 qd x 5 非常难治的病人 14例病人全部是氟达拉滨难治性的病人 86%的病人具有高危特征(Rai III/IV期) CR: 36% ORR: 93% 中位 TTP: 15 月 耐受性良好: 没有 3/4 级感染方面的报告 Castro JE, et al. Leukemia 2008; 22:20482053. CLL二线治疗的其他治疗方案 美罗华- CHOP 美罗华联合新鲜冰冻血浆 美罗华+苯达莫司汀+来那度胺 新 药 Lumiliximab：anti-CD23单抗 Ofatumumab（HuMa