细胞色素p450课件

CYP450酶与药物相互作用 4 1 2 3 CYP450简介 与药物代谢相关的CYP450酶 CYP450酶与药物相互作用（病例 ） CYP450酶与合理选药 4 1 2 3 CYP450简介 与药物代谢相关的CYP450酶 CYP450酶与药物相互作用（病例 ） CYP450酶与合理选药 CYP450酶 细胞色素P450（CytochromeP450 ，简称CYP450）， 是一类以还原态与CO结合后在波长450nm处有吸收峰 的含血红素的单链蛋白质。 由于其一氧化碳结合物的最大吸收峰在450nm处，故 叫P450，P表示（protein蛋白质） 细胞色素P450是一种血红素蛋白，能进行氧化和还原。当 外源性化学物质（药物）进入肝细胞后，在微粒体中与氧 化型P450结合，形成一种复合物，经一系列反应，药物被 氧化成为氧化产物。 CYP450酶的命名 P450基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为 不同亚族。其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4 等，按英语A、B、C和阿拉伯数字1，2，3， 进一步分类。 举例： CYP3A4 4 1 2 3 CYP450简介 与药物代谢相关的CYP450酶 CYP450酶与药物相互作用（病例 ） CYP450酶与合理选药 涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3 3个家族 中7种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4 药物与P450的关系 1. 酶的底物（Substrates） 2. 抑制剂（inhibitors） 3. 诱导剂（inducers） 影响其他药物代谢 底物（药物 ） 诱导剂 抑制剂 代谢产物 酶 CYP450 CYP1CYP2 CYP3 1A2 2C9 2C19 2D63A4 CYP1A2 CYP1A2的底物：对乙酰氨基酚、阿米替林 、 茶碱、咖啡因、普萘洛尔、R-华法林等 诱导剂：卡马西平、利福平、奥美拉唑 抑制剂：西米替丁、沙星类抗菌素 CYP2C9 CYP2C9的底物：非甾体抗炎药（双氯芬酸钠、 布洛芬、吲哚美辛、塞来昔布、美洛昔康等）、 口服降糖药 （格列本脲 、格列吡嗪 、那格列奈 、罗格列酮 ）、S-华法林 、氟伐他汀、氯沙坦 抑制剂：胺碘酮、氟伐他汀 、西咪替丁、氟康唑 、 异烟肼 诱导剂：苯巴比妥、卡马西平、利福平等 CYP2C19 CYP2C19的底物：质子泵抑制剂(奥美拉唑 、兰索 拉唑 、泮托拉唑、埃索美拉唑 ) 、地西泮 等 抑制剂：西咪替丁、氟康唑、异烟肼 诱导剂：利福平 CYP2D6 CYP2D6的底物：大多数受体拮抗剂 （美托洛 尔 、普萘洛尔 、拉贝洛尔 ）、 抗心律失常药物 （普罗帕酮、美西律）、麻醉药品（吗啡 、曲马 多 、羟考酮 、哌替啶 、可待因） *具有饱和性，药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制 诱导剂：巴比妥类、利福平等 抑制剂：胺碘酮、 奎尼丁、普罗帕酮、 西咪 替丁、氟西汀等 CYP3A4 CYP3A4的底物：他汀类药物(洛伐他汀 、辛伐他 汀 、阿托伐他汀 ) 、 钙离子拮抗剂、茶碱、环孢 素 、多潘立酮 、 西沙必利、沙美特罗 、伊曲康 唑等。 抑制剂：咪唑类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑） 、大环内酯类类抗生素（克拉霉素、红霉素）、 甲硝唑、西咪替丁、葡萄柚汁等 诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、 奥卡西平等 4 1 2 3 CYP450简介 与药物代谢相关的CYP450酶 CYP450酶与药物相互作用（病例 ） CYP450酶与合理选药 病例1：患者，女，45岁，哮喘病史3年，一直服用 茶碱（500 mg/d）维持治疗。血中茶碱浓度为 10.8g/mL（给药2小时前的值），哮喘控制良好。近 日，患者因为肺部感染，医生加用依诺沙星（600 mg/d）抗感染治疗。3天后，患者出现恶心、呕吐 ，偶伴有头痛、心悸等症状。行茶碱血药浓度检测 ，结果为31g/mL，达到诱发不良反应的阈值，立即 停用茶碱，相关症状随之减轻并逐渐消失。 病例分析：本病例中，茶碱和依诺沙星配伍用，依 诺沙星为CYP1A2抑制剂，而茶碱需通过CYP1A2代 谢，故依诺沙星抑制了茶碱在机体内的代谢导致血 药浓度的升高，从而使患者出现一系列不良反应。 对于上述两种药如不可避免合用时，可适当减少茶 碱的用量（25%33%），并注意观察患者的消化 道、神经系统症状的改变，有助于早期防治药物的 不良反应。也可选择-内酰胺类抗生素或对CYP450 酶影响小的沙星类药物，如莫西沙星。 病例2：患者，男，61岁，以“房颤射频消融术后24天, 乏力、尿少5天”为主诉于入院。入院前24天，患者因“ 心律失常，阵发性心房纤颤伴长R-R间期” 行“心腔内电 生理检查+环肺静脉射频消融术”，术顺，病情好转出院 。出院后规则口服“胺碘酮200mg qd、曲美他嗪20mg tid 、果糖二磷酸钠胶囊1.3g qid、华法林 3.75mg qn、阿卡 波糖50mg tid及坎地沙坦酯片4mg qd”。近5天来感乏力 、尿少，无特殊处理，夜间可平卧入睡，平时走路或爬 三楼无明显气促。12月3日就诊复查血凝全套示：INR 7.00，双下肢可见散在出血点。 病例分析：华法林主要经CYP2C9代谢, 胺碘酮是多种肝药酶 CYP1A2、2D6、2C9的抑制剂，与华法林存在明显的药物相 互作用，可以明显地减少华法林的代谢，使INR升高，增加 出血风险。氟伐他汀是是常用的调血脂药之一，主要通过肝 微粒体中的CYP2C9代谢，也为CYP2C9的抑制剂，更加减少 了华法林的代谢，使INR升高，增加出血风险。另一方面， 胺碘酮亦有可能抑制氟伐他汀的代谢，增加氟伐他汀的骨骼 肌溶解的不良反应。尽量避免氟伐他汀与华法林、胺碘酮的 同时使用。由于三者之间存在明显的相互作用，临床上应尽 量避免三者同时服用。若确有他汀类药物的应用指证，应选 择与华法林和胺碘酮相互作用较小者，如普伐他汀。 4 1 2 3 CYP450简介 与药物代谢相关的CYP450酶 CYP450酶与药物相互作用（病例 ） CYP450酶与合理选药 1. 大环内酯类抗生素 14 元环的红霉素、克拉霉素等与 CYP3A4 形成复合 物的作用最强，发生不良反应也最严重；罗红霉素 和16 元环的交沙霉素、螺旋霉素等次之；最弱为 15 元环的阿奇霉素，故与 CYP3A4 底物如茶碱 、环胞 素、部分钙通道阻滞剂、部分HMG-CoA还原酶抑制 剂、唑类抗真菌药等合用应选择阿奇霉素不应选用 红霉素或克拉霉素 2. 抗真菌药 酮康唑、伊曲康唑为CYP3A4的强抑制剂（也是 CYP3A4的底物）能使一些敏感的病人使环胞素和他克 莫司发生氮质血症；使HMG-CoA还原酶抑制剂发生横 纹肌溶解；使一些钙通道阻滞剂发生心率加快血管扩 张以及血压过度降低；氟康唑对CYP3A4的抑制作用弱 ，故而与上述各药合用时应选择特比萘芬或氟康唑。 氟康唑对CYP2C9有抑制作用，与 CYP2C9底物如华法 令会发生相互作用，可用伊曲康唑或特比萘芬替代之 3. H2受体拮抗剂 西米替丁含咪唑环，是一类非选择性的CYP450酶抑制 剂。雷尼替丁的结构中含呋喃环，它与CYP450的亲合 力远小于咪唑环，因此与CYP450的底物合用很少发生 相互作用。法莫替丁对肝药酶的抑制作用远低于西米 替丁。因此在选用H2受体拮抗剂时，如合用药品通过 CYP450代谢的应避开西米替丁，特别与通过CYP2C、 CYP1A2代谢的底物合用时更需谨慎，可选择雷尼替丁 、法莫替丁等。 4. HMG-CoA 还原酶抑制剂 洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀经CYP3A4代谢 ，氟伐他汀主要经CYP2C9代谢，普伐他汀无诱导 肝脏药物代谢酶作用，因此本类药物与CYP3A4抑 制剂或底物合用时应首选氟伐他汀或普伐他汀否则 较易发生肌病和肌