型糖尿病联合药物治疗课件

2型糖尿病联合药物治疗 环 境 因 素 摄食过多 缺乏活动 吸烟 药物 肥胖 遗传因素遗传因素 未 知未知 环 境 因 素 妊娠 内分泌疾病 宫内营养不良 药物 胰岛素抵抗(肌肉和肝脏) -细胞功能缺陷 葡萄糖毒性 餐后高血糖 糖耐量减退 2-DM -细胞功能减退 淀粉样沉淀 宫内营养不良 2型糖尿病发病机理 2型糖尿病致病机理之一 胰岛素(效应)抵抗 肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影 响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等 2型糖尿病致病机理之二 胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正 常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 病因：遗传因素、后天因素 2型糖尿病自然病程 2型糖尿病 -细胞功能(空腹OGTT时的血浆胰岛素) 正常血糖 空腹或OGTT时的血糖 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反 应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌 量可为正常或高于正常，但 对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌 量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 F02-17 胰岛素分泌（纵坐标） 高葡萄糖水平 第1相 第2相 基值 05 分钟 时间 2型糖尿病病程演变 波动性进展 胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重 总的转归为逐渐加重 发展至胰岛素分泌出现衰竭 胰岛素抵抗难以克服 伴随慢性并发症的逐渐进展 2型糖尿病联合药物治疗 联合疗法提出的基础 单一治疗糖尿病药物的继发性 失效率： 磺酰脲类(SU) 每年约10 % 二甲双胍类(MET) 每年约10 % 原发性失效： 严格控制饮食，药量已达最大， 持续2周,但血糖仍未达良好控制 或未能降低30%以上 继发性失效： 定义：在最初成功控制血糖后药 物失去疗效； 注意：失效并非无效 UKPDS:2型糖尿病治疗的经验 UKPDS单一药物长程治疗的效果 磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类 第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著 以后FPG、HbA1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平 第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者 换用胰岛素 UKPDS:6年随访、单药治疗 A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D. 胰岛素 传统疗法(n=676) 胰岛素(n=689) 磺酰脲(n=922)Diabetes 1995, 44: 1249 A B C D 0 1 2 3 4 5 6 年 0 1 2 3 4 5 6 年 0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年 UKPDS:肥胖患者6年随访 A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D.胰岛素 饮食疗法(n=297) 二甲双胍(n=251) 胰岛素或磺酰脲(n=695) A B CD 0 1 2 3 4 5 6 年 0 1 2 3 4 5 6 年 0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年 UKPDS:细胞功能单药治疗6年随访 细胞功能(%) 细胞功能，HOMA评定为正常人的% 饮食疗法(n=376) 磺酰脲(n=510) 二甲双胍(n=154) 0 1 2 3 4 5 6 年 0 1 2 3 4 5 6 年 UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制) Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366 3年 6年 9年 UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要 2型糖尿病联合疗法的目的 改善糖代谢 改善细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓、减少并发症的发生率、病死率 2型糖尿病联合疗法的原则 掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用效果因素 目前临床常用四类药物作用机制(一) 磺酰脲类(SU) 主要兴奋细胞分泌In，改善相 对不足状态 兼胰外作用,提高In敏感性 二甲双胍(MET) 提高In敏感性 抑制肠葡萄糖吸收 不刺激细胞分泌In 阿卡波糖 抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不刺激In分泌 胰岛素 直接降低血糖 通过降低高血糖而改善细胞功能和胰岛素抵抗 不刺激内源性胰岛素释放 目前临床常用四类药物作用机制(二) 二种药物联合应用的可能选择 磺酰脲类 瑞格列奈 二甲双胍 噻唑烷二酮类 -糖苷酶 抑制剂 胰岛素 评价不同联合用药方案的利弊 磺酰脲类加二甲双胍 空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降 对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用SU明显减少 血浆胰岛素水平较低 对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究 UKPDS:磺酰脲类继发失效加用 二甲双胍与并发症发生率及病死率 原单用SU(氯磺丙脲或格列 本脲) 6年以上，继发失效 中位数FBG约9 mmol/L 中位数HbA1c 8.2 % 于1990年调整治疗方案 半数病例加用MET(268例) 半数继续单用磺酰脲(269例) 随访时间：6.6年 中位数HbA1c 磺酰脲加MET 7.7 % 单用磺酰脲 8.2 % 磺酰脲加MET组较单 用磺酰脲组低0.5% 中位数空腹血糖 磺酰脲加MET组较单 用磺酰脲组低15% UKPDS:磺酰脲类继发失效加用 二甲双胍对糖尿病并发症的影响 并发症 磺酰脲+二甲双胍 单用磺酰脲 所有糖尿病相关终点( 即慢性并发症) 8182 心肌梗死 (致命及非致命性) 33 31 糖尿病相关死亡2614 UKPDS:磺酰脲类加二甲双胍与 磺酰脲类加安慰剂糖尿病相关死亡的比较 磺酰脲+二甲双胍 单用磺酰脲 糖尿病相关死亡 26 14 心肌梗死1710 肾衰 11 卒中51 猝死 32 UKPDS:在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中 磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较 35 26 14 单用磺酰脲 （按总病人群比例算） 磺酰脲 + 二甲双胍 （亚组病人） 单用磺酰脲 （亚组病人） P=0.001 2型糖尿病单用磺酰脲类与 磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较 瑞典两个城市医院资料，回顾性分析 SU 872例，SU + MET 171例 19841994年开始治疗 随访至1996年底或至死亡 比值比(OR)按Cox回归分析，并经年龄、性别、病程、进 入治疗年份、当时空腹血糖等因素校正 结果按死亡例数及例/1000人年计算 Melander A, Olsson J, Lindberg G. 2型糖尿病单用磺酰脲类与合用 磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较 SU组(对照) SU + MET 校正比值比 死亡原因 例数 例/1000人年 例数 例/1000人年 全部死亡 467 86.2 88 91.3 1.77 冠 心 病 259 47.9 51 52.9 1.95 卒 中 97 17.9 23 23.9 2.16 其他死因 175 17.4 27 11.4 1.27 结论：2型糖尿病SU + MET治疗者死亡率高于 单用SU治疗. 联合疗法治疗2型糖尿病的评价 口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH) 无需住院治疗 小剂量 血浆胰岛素水平升高轻微 体重增加轻微 降低空腹血糖，加强口服药疗效 磺酰脲类加睡前Ins(NPH) 血糖(空腹、餐后)及 HbA1c皆显 著下降 低血糖发生率较多 体重增加较多 血浆胰岛素水平略高 不同磺酰脲品种有差别 二甲双胍加睡前Ins(NPH) 血糖改善(空腹、餐后)及 HbA1c下降皆甚显著 低血糖发生率较低 对脂代谢可起有益的作用 体重增加较单用In明显较少 血浆胰岛素水平较低 心血管危险因子较少 睡前胰岛素(B Ins)联合治疗方案比较 随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年 组别： B Ins+格列苯脲 B Ins+二甲双胍 B Ins+格列苯脲+二甲双胍 B Ins+早上Ins 用药： 二甲双胍，早、晚餐前各500 mg 格列苯脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg 2种口服安慰剂 B NPH按空腹血糖由病人自己调节 起始剂量: 1单位/1mmol/L空腹血糖 调节剂量: FPG 8mmol/L ( 144mg/dl)3次，+4单位 FPG 6mmol/L ( 108mg/dl)3次，+2单位 4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999) B Ins B Ins B Ins B Ins 格列苯脲 二甲双胍 格列、双胍 晨Ins HbA1c (%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9 体重 (kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0 低血糖平均 次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6 Ins年终 剂量/晚* 243 369 203 243 *用格列苯脲及2次Ins者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关 睡前胰岛素(B Ins)联合 口服药或上午胰岛素的治疗效果 SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天两次） 体重 （ 公斤） HbA1c（ %） Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96 阿卡波糖（拜唐苹 ）的联合用药 与磺酰脲类合用 改善糖代谢： PBG下降20%以上 FBG轻度降低 HbA1c明显下降 磺酰脲类用量平均减少 18% 餐后PIn升幅较低， 减轻胰岛细胞负担 与二甲双胍合用 糖代谢改善 餐后90min血糖峰 值下降63 mg /dl FBG均值下降 27 mg/dl HbA1c下降0.8% (与安慰剂比较) 与胰岛素合用 糖代谢改善 餐后90min血糖峰值 下降50mg /dl HbA1c下降0.4% (与安慰剂比较) 胰岛素用量减少， 1/3病例减少15%以上 加拿大多中心一年随访双盲、安慰剂对照研究 加用拜唐苹()或安慰剂()后一年内HbA1c的比较 Chiasson JL et al, Ann Intern Med, 1994, 121: 928. 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 c.二甲双胍 1 2 3 4 5 UKPDS:拜唐苹治疗2型糖尿病的三年效果 1946例已经治疗的2型糖尿病患者，随机分为拜唐苹组 或安慰剂组(n皆为973)。拜唐苹最大剂量100 mg tid HbA1c 7.9% (6.7-9.5) 空腹血糖8.7 mmol/L (6.8-11.1) 原用治疗： 14%单独饮食治疗 52%单一药物(SU，二甲双胍，基础胰岛素) 34%联合治疗(SU + 二甲双胍，SU + 胰岛素，多次胰岛素) 至3年时，17%患者失访或死亡 UKPDS：加用拜唐苹治疗3年效果 HbA1c，空腹血糖由基线至1，2，3年的变化 Holman RR et al. Diabetes Care 1999, 22: 9