型糖尿病的个体化治疗_ 湖南省第二人民医院课件

2型糖尿病的个体化治疗 及其胰岛素的合理应用 中南大学湘雅医院内分泌科 钟惠菊 糖尿病流行近况 糖尿病是一种困扰全球的慢性疾病，糖尿病正在成为全球 性健康问题，是一种困扰全球的慢性疾病目前全世界约有 2.3亿例患者。估计到2025 年，患者数目将增加到3.5 亿例 。 中国糖尿病患病率的攀升在 2010年3月份根据中国糖尿病 和代谢综合征的一项研究报告最新公布资料显示，中国糖 尿病总患病率为9.7，糖尿病前期患病率为15.5，患有 糖尿病的成年人口高达9200万，糖尿病和糖尿病前期人群 已超2亿。 中国“已成为世界糖尿病流行的中心” （million） Brussels, Belgium 25 March 2010 2010-3月IDF主席举行媒体发布会，通告了中国成人糖尿病流 行病学情况，宣布中国糖尿病患者人数高达9240万，1.482亿 成人处于糖尿病前期，“已超过印度，成为世界糖尿病流行 病的中心” Jean Claude Mbanya 教授，IDF主席 /press-releases/idf-press-statement-china-study 并发症是糖尿病死亡的主要原因 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102。2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79. 糖尿病视网膜 病变 成年人致盲 的首要原因 糖尿病肾病 终末期肾病的 首要原因2 心血管疾病 糖尿病患者中 每10人有8人 死于心血管事件4 卒 中 危险性 增加2-4倍 3 糖尿病神经病变 导致非创伤性下肢 截肢手术的主要原 因5 外周血管病变 导致非创伤性下 肢 截肢手术的主要 原因5 最大限度地 保护和恢复细胞功能 最大限度地 减少低血糖危险 最大比率的糖尿病患者 血糖全面、长期达标 糖尿病控制的要求 不同种族，应采用不同的治疗模式 纠正胰岛素 作用障碍 改善胰岛素 分泌缺陷 东方人 基础胰岛素 HbA1c 西方人 胰岛素增敏剂 TZD、双胍 血糖控制疗效和安全性的平衡 有效性（高血糖） 疗效最大化 安全性（低血糖） 不同作用机制降糖 药物联合 血糖控制 合理配伍合理配伍 副作用最小化 安全与疗效间寻找支点 个体化联合 规避已知药物联合的风险 一线治疗 二线治疗 三线治疗 四线治疗 生活方式干预 AGI 或胰岛岛素促泌剂剂 TZD 或DPP-4酶抑制剂 基础础胰岛岛素 或预预混胰岛岛素 GLP-1受体激动剂 AGI或胰岛素促泌剂或 TZD 或 DPP-4酶抑制剂 基础胰岛素 + 餐时胰岛素 或每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素 或预混胰岛素 或或 如血糖控制不达标标 (7.0%), 则进则进入下一步 主要治疗疗途径 备选备选治疗疗途径 2010年中国2型糖尿病防治指南 二甲双胍 AGI或胰岛素促泌剂 生 活 方 式 干 预预 1 中国糖尿病患病率； 2 中国糖尿病诊断标准； 3 糖尿病控制目标； 4 高血压控制目标； 5 新型降糖药物在中国的上市； 6 降糖药物选择及高血糖治疗流程； 7 胰岛素起始治疗的选择； 8 手术治疗糖尿病； 9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗 2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点 1 中国糖尿病患病率； 2 中国糖尿病诊断标准； 3 糖尿病控制目标； 4 高血压控制目标； 5 新型降糖药物在中国的上市； 6 降糖药物选择及高血糖治疗流程； 7 胰岛素起始治疗的选择； 8 手术治疗糖尿病； 9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗 2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点 1 中国糖尿病患病率； 2 中国糖尿病诊断标准； 3 糖尿病控制目标； 4 高血压控制目标； 5 新型降糖药物在中国的上市； 6 降糖药物选择及高血糖治疗流程； 7 胰岛素起始治疗的选择； 8 手术治疗糖尿病； 9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗 2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点 2型糖尿病的三个发展阶段 阶段 病理生理 指标 第一阶段 - 胰岛素抵抗 - 胰岛素分泌 -正常血糖 第二阶段 - 较严重胰岛素抵抗 - 早时相餐后胰岛素分泌受损 -IGT(餐后高血糖） 第三阶段 - 严重胰岛素抵抗 2型糖尿病 - 胰岛素分泌受损 - 空腹高血糖 - 内源性血糖升高 - 餐后高血糖 1.Warram J,et al:Ann Intem Med 1990,113:909-915 2.Mitrakou A,et al: N Engl J Med 1992,326:22-29 3.Ninneen SF: Diabetic Med 1997,14(suppl 3):s19-s2412 细胞功能减退是血糖异常的关键 Eleuterio Ferrannini,MD. impaired beta-cell function, in 66th ADA,2006 不发生T2DM -细胞量 肥胖 阶段 代偿成功 -细胞凋亡增加 年 IGT 发生T2DM 10203040506070 50 100 150 14 1）Primary Care, 1999，26, 771789 (2）Cerasi E. 中华内分泌代谢杂 志，2005,21(3):194198 (3) J Clin Invest 1999;104: 78794 2型糖尿病的进进展 IGT糖尿病诊诊断 47 年 胰岛岛细细胞功能 50% 胰胰岛岛岛岛 细细细细胞胞功能异常功能异常- 2- 2型糖尿病型糖尿病进进进进行性行性发发发发展展 - 4 5%/年 随着胰岛功能进行性下降，2型糖尿病逐渐发生发展 长期有效的控制HbA1c水平 个体化 安全性 耐受性 方便性 价格 降糖之外的额外益处？（未能证实） 增加剂量与联合用药 2008 ADA/EASD共识识降糖药药物 选择选择依据 新诊断，病程短 强化降糖治疗确实可能带来长期的心血管受益 年龄大，病程长，合并症多 患者进一步降低HbA1c到6.5%以下或接近正常6.0%的临床益 处并不明显（ADVANCE、VADT)甚至有害（ACCORD)。与常规治 疗相比，强化治疗反而增加具有以下基线特征患者死亡率： A1C8.5%/神经病变史/阿司匹林服用史。 循证医学支持个体化治疗 Calles-Escandon J Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics: The ACCORD Trial. ADA 2009.OP. 个体化治疗 不同糖代谢谢状态态 推荐降糖药药 餐后高血糖 -糖苷酶抑制剂剂，短效磺脲类脲类 ，格列奈类类，短效常规规胰岛岛 素或胰岛岛素类类似物，胰高血糖素样肽样肽 - 1 ( GLP - 1)及类类似 物，二肽肽基肽肽酶- (DPP - )抑制剂剂 空腹高血糖双胍类类，长长效磺脲类脲类 ，格列酮类酮类 ，长长效胰岛岛 素或胰岛岛素类类似物 胰岛岛素抵抗-糖苷酶抑制剂剂，双胍类类，格列酮类酮类 胰岛岛素缺乏-糖苷酶抑制剂剂，磺脲类脲类 ，格列奈类类，胰岛岛 素 个体化的降糖方案 降糖药药的选择应选择应 有针对针对 性 控制目标的个体化设定 2009年/2010年ADA临床指南 （HbA1C是血糖控制的最基本目标） l 目标设定按照以下因素个体化（individualized)去设定 糖尿病病史 年龄/预期寿命 共存疾病情况 已知冠心病或严重微血管并发症 低血糖昏迷 患者具体情况 l 根据患者个体情况选择严格的或相对宽松的血糖控制方案 Standards of Medical Care in Diabetes2009. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1,S13-S61 Standards of Medical Care in Diabetes2010. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1.S11-S61 新诊断病人个体化治疗策略 严格的血糖控制 选用最低低血糖风险药物 A1C目标6.5%-7% 选择具有细胞保护功能 药物 重视心血管危险因素 如果A1C9.0%则考虑使用 胰岛素 UKPDS Legacy Effect Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304 血糖控制不达标且不伴并存疾病 个体化治疗策略 Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304 血糖控制不佳 可能发生一种或几种微血 管疾病 严格的血糖控制 A1C逐步降低 进行糖尿病教育 评估低血糖风险 UKPDS Legacy Effect 相对宽松血糖控制年龄大，病程 长，合并症多 Del Prato S et al., Int J Clin Pract, February 2010, 64, 3, 295304 设定相对宽松的控制目标 逐步地降低HbA1C 尤其注意避免低血糖 加强对并发症的管理 药物选择时应警惕药物相互作用 Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304 伴心血管疾病的糖尿病患者伴心血管疾病的糖尿病患者个体个体 化治化治疗疗疗疗策略策略 糖尿病长长病程 血糖控制差 药药物使用负负担 衡量血糖控制与低 血糖风险风险 受益 逐步降低A1C 注意药药物相互作用 评评估低血糖风险风险 ACCORD VADT ADVANCE 低血糖危险人群个体化治疗策略 长病程糖尿病患者 既往低血糖史 肾脏功能受损 饮食或生活习惯不规 律 较宽松血糖控制目标 A1C逐步控制 选用低血糖风险较低的药物 评估低血糖风险 ACCORD VADT ADVANCE Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304 胰岛素抵抗 胰高糖素 抑制不足 细胞 功能失调 胃肠道吸收 葡萄糖 慢性细细胞 功能衰竭 胰岛素 分泌不足 细胞 功能异常 2型糖尿病现有治疗选择 DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 未解决未解决 二甲双胍 格列酮类 磺脲类 格列奈类 -糖苷酶 抑制剂 肝糖 输出增加 DPP4抑制剂 1）DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 2）Diabetes Care. 2006;29:26322637. 3) Diabetes Care. 1998;21:13011305. 4）Ann Intern Med. 2002;137:2533. 5）J Clin Invest. 2001;108:11671174 胰高糖素抑制不足 细胞功能异常 慢性细胞 功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 二甲双胍 胰岛素抵抗 胰岛岛功能异常 全面针对病理生理缺陷优化 简化 2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预 26 2型糖尿病进程 的风险因素 糖代谢参数 时间 糖尿病前期糖尿病 血糖 药物治疗需求 糖尿病并发症 体重 心血管风险 低血糖风险 细胞功能 诊断糖尿病 糖尿病治疗药物学上的里程碑 19211929 2010 2004 1998 1997 1996 1995 1980 1979 1966 1955 发现胰岛素 双胍类 磺脲类 格列本脲 DNA技术生物合成人胰岛素 -糖苷酶抑制剂 格列美脲 胰岛素类似物 餐时血糖调节剂：格列奈类 噻唑烷二酮类 GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂 SGLT-2抑制剂 27 2型糖尿病降糖药物的作用靶点 Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213226. 28 -糖苷酶抑制剂 延缓碳水化合物在肠道的吸收 噻唑烷二酮 增加骨骼肌摄取葡萄糖，减 少脂肪组织分解 磺脲类 刺激胰岛细胞分泌胰岛 素增加 双胍类 (二甲双胍) 增加肌肉组织摄取葡萄糖， 减少肝糖原分解和糖异生 格列奈类 刺激胰岛细胞分泌胰岛素增 加 DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4，可以升高内 源性GLP-1和GIP的水平 l2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运 动疗法可达到满意的血糖控制标准。 l但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法 的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。 l因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使 用口服降糖药。 口服降糖药对糖尿病治疗的意义 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000. 29 磺脲类格列奈类双胍类 噻唑烷二酮类 -葡萄糖苷酶 抑制剂 DPP-4抑制剂 30 2型糖尿病的治疗选择 磺脲类 1代 如：氯磺丙脲，甲苯磺丁脲 2代 如：格列本脲，格列齐特， 格列齐特，格列喹酮 缓释剂 非磺酰脲类促泌剂 苯甲酸衍生物 如：瑞格列奈 氨基酸衍化物 如：那格列奈 双胍类 如：二甲双胍 噻唑烷二酮类 如：罗格列酮，吡格列酮 -葡萄糖苷酶抑制剂 如：阿卡波糖 DPP4抑制剂 如：列汀类 胰岛素 常规胰岛素 中效/长效胰岛素 预混胰岛素 胰岛素类似物 速效 长效 固定剂量的复合剂型 如： 格列本脲/二甲双胍 格列吡嗪/二甲双胍 罗格列酮/二甲双胍 诊断为2型糖尿病时: 50%的患者已经伴有并发症1 近50%的细胞功能已经丧失2 目前治疗现状: 2/3的患者HbA1c未达标3,4 大部分患者需要多种药物联合 治疗才能血糖达标5 2型糖尿病需要早期治疗 1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:20052012. OAD + 基础胰岛素 OAD + 每日多 次胰岛素注射 饮食和运动 OAD* 单药治疗 OAD 联合治疗 OAD 逐步加量 糖尿病病程 7 6 9 8 HbA1c (%) 10 HbA1c = 7% HbA1c = 6.5% 积极的控糖治疗：早期联合疗法 *OAD = 口服降糖药 早期达到治疗目标 减少联合药物或单药加量可能引起的副作用 选用作用互补的降糖药物可能带来更大的长期获 益 使血糖得到长期控制，延缓疾病进程 早期联合治疗潜在的优势 早期联合治疗方案 如果三个月后 HbA1c 6.5%* 饮食和锻炼的 同时应用联合 治疗/胰岛素 诊断时 HbA1c 9% 饮食和锻炼的 同时应用联合 治疗/胰岛素 0123456 诊断时HbA1c 9% 饮食和锻炼的同时 应用单一药物治疗 诊断后的月份 6个月内达到 HbA1c 6.5%* 的标准 *空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果测量HbA1c 不方便） 联合应用作用机制互补的药 Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355. 2型糖尿病的胰岛素治疗 常规治疗 短期治疗 强化治疗(MSII.CSII) 和口服降糖药的联合治疗 静脉治疗 胰岛素治疗方法分类胰岛素治疗方法分类 血糖不达标，则进入下一步治疗 中国2型糖尿病防治指南. 2010年版. 37 随着病程进展，2型糖尿病患者细胞功能进行性衰退 诊断时间（年） 细胞功能(%) N = 376 诊断糖尿病时 细胞功能降低超过50% Adapted from UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249 38 药物治疗最终将从口服药向胰岛素转变 药物治疗 口 服 降 糖 药 物 胰 岛 素 治 疗 39 UKPDS提示：在确诊6年后大约50以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛 素才能够使得空腹血糖控制到6.0 mmol/L Wright A et al. Diabetes Care 2002; 25:330336. Lusignan S et al. BMC Family Practice 2005; 6:13. 从 UKPDS开始的年数(接受氯磺丙脲治疗的患者) 需要加用胰岛素的患者(%) 0 10 20 30 40 50 60 123456 需要使用胰岛岛素的患者 随糖尿病病程的延长长而增加 40 起始治疗的胰岛素选择 中国2型糖尿病防治指南. 2010年版. 41 l l 开始胰岛素治疗：口服药联和中效或预混胰岛素开始胰岛素治疗：口服药联和中效或预混胰岛素 l l 根据血糖控制情况及时调整胰岛素剂量和频率根据血糖控制情况及时调整胰岛素剂量和频率 l l 当联合治疗效果仍差时，可改为胰岛素强化治当联合治疗效果仍差时，可改为胰岛素强化治 疗（每日多次胰岛素注射或胰岛素泵治疗）疗（每日多次胰岛素注射或胰岛素泵治疗） l l 新诊断的新诊断的2 2型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用 胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗 l l 调整胰岛素治疗方案调整胰岛素治疗方案 ，强化血糖控制，强化血糖控制 胰岛素治疗的方案 起始治疗起始治疗 强化治疗强化治疗 42 起始基础胰岛素 继续口服降糖药物治疗， 联合中效或长效胰岛素睡前 注射 能减少夜间肝糖原的产生，降低空腹 血糖，改善白天口服降糖药的效，从而改善全 天的血糖控制 每天只注射一次，操作简单，不需要 住院，容易接受，依从性好 朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:210 43 基础胰岛素的起始剂量和调节 起始剂量为0.2 U/kg 剂量调节 n根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量 n通常每3-5日调整一次剂量 n根据血糖水平每次调整1-4 U直到空腹血糖达标 如3个月后 n空腹血糖控制理想，但HbA1c不达标 n应考虑调整胰岛素治疗方案 中国2型糖尿病防治指南. 2010年版. 44 优化治疗：NPH胰岛素 由每日1次增加为每日2次 45 2型糖尿病胰岛素的替代治疗 即停用口服降糖药改用胰岛素治疗. 2型糖尿病者铭10-15年治疗特别是不规则的治疗 ，经常处于高血糖状态，胰岛B细胞功能逐渐下 障甚至衰竭致口服降糖药失效，大于30u/日胰岛 素治疗仍不能控制血糖的2型糖尿病，说明胰岛功 能很差甚至基本衰竭，应像1型对待. 胰岛素替代治疗的常用方案 胰岛素多次注射： 1. 短效中效：3短2中，3短+1中 2. 速效长效：3短1长 胰岛素泵 诺和锐30每日三次 预混胰岛素每日两次 胰岛素强化治疗的适用人群 1型糖尿病 妊娠：妊娠糖尿病；糖尿病合并妊娠 需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病 已经使用胰岛素治疗但不能达到目的 初诊2型糖尿病血糖较高 围手术期 感染 妊娠 中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版） 48 胰岛素强化治疗的禁忌证 有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏 感知者、Addison氏病、 阻滞剂治疗者、 垂 体功能低下者 幼年和高年龄患者 有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) 有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 酒精中毒和有药物成瘾者 精神病或精神迟缓者 49 强化治疗的方案 方案 增加服药数量 增加服药频率 增加或修正胰岛素治疗 胰岛素 口服药+胰岛素 口服药联合治疗 饮食，运动，口服药单药治疗 生活方式改变 50 特殊情况的胰岛素治疗 肥胖者是否可以使用胰岛素治疗？ 52 吴贵贵福等. 陕陕西医学杂杂志 2008, 37(10): 1412-1413. n初诊的T2DM共43例 n未服用促胰岛索分泌 药物 nFPG13.9 mmol/L n年龄34.2士15.6岁，病程 4.3士2.1月)；BMI 29.5士 5.3kg/m2；FPG 18.3士 6mmol/L；HbA1c(%)10.8士 0.5 n血糖控制平稳后并 FPG13.9 mmol/L时行 OGTT-INS释放试验 n按糖尿病标准热卡 饮食，体力活动相 对固定,应用胰岛 素治疗23月，方 案根据病人的实际 情况而定 n每日监测空腹和三 餐后2h血糖 n如FPG高检测10am 和3pm的血糖 n根据血糖调整胰岛 素用量 n记录血糖达标的时 间胰岛素用量 n3月后停用胰岛素 n复查FPG、PBG、 HbAlc、BMI、腰围 n再行OGTT-INS释放 试验 n随诊：停药追踪并监 测血糖，并按血糖结 果不同处理(失败者加 用口服降糖药，成功 者继续监测血糖) n继续饮食和运动疗法 n血糖达标标准：空腹末 稍血糖6.5 mmol/L，餐 后2h血糖9 mmol/L n治疗成功：停胰岛素1 周内血糖达标 n治疗失败：1周3次以上 血糖不达标 胰岛素治疗的注意事项-日剂量 日剂量不应过多： 应在生理剂量（40u/日)范围，过高导致外源性高胰岛素血症， 促进体重增加、低血糖、动脉硬化 如果日剂量需求大 联合口服药如噻唑烷二酮类、双胍类或-糖苷酶抑制剂等有助于 减少胰岛素用量 如果每天胰岛素的注射剂量超过了3640U，应当分为一天两次 或三次注射 胰岛素全基础胰岛素铺垫好，餐前R不需要过大 廖二元，超楚生.内分泌学.人民卫生出版社 53 胰岛素治疗的注意事项-个体化原则 确定治疗剂量及剂量的调整均应遵循个体化原则 根据空腹血糖确定初始胰岛素剂量 初始剂量宜小，此后根据治疗反应逐渐加量 1型糖尿病患者初始剂量可按0.4-0.5U/kg.d给予 2型糖尿病患者初始剂量可按0.2-0.4