急性脑出血的血压管理（201311）课件

急性脑出血的血压管理 武田中国 蔡宝明-目录 脑出血的危害及血压管理目标 急性脑出血的血压管理研究 亚宁定对急性脑出血患者的临床获益 脑出血患者随血压升高，血肿扩大发生率增高 脑出血患者急性期血压升高可以引起持续的活动性出血，导致血肿扩 大 3. Ohwaki K, et al. Stroke. 2004;35(6):1364-1367. 血肿扩大率(%) 9% 30% P=0.025 脑出血患者血压升高与不良预后显著相关 研究纳入266例脑出血患者，22.9%的出现早期神经功能恶化，且收 缩压每升高10 mmHg，早期神经功能恶化的危险性增加17% 4. Leira R, et al. Neurology. 2004;63(3):461467. 因素OR95%CIP 年龄1.030.99-1.070.10 性别，男性1.960.88-4.350.09 发病时间0.960.90-1.030.29 CSS评分1.130.96-1.320.12 早期脑出血增长4.341.29-14.50.02 脑室出血48小时2.651.40-5.04200mmHg或 MAP150mmHg,建 议持续静脉应用降压 药物快速降压，需频 繁血压监测，5min/ 次 中华神经科杂志，2010，43（2）146-152 (IIb类, 证据水平C) 1. Morgenstern LB, et al. Stroke. 2010;41(9): 2108-2129. 23 SBP180mmHg或 MAP130mmHg，且 可能存在颅内压升高， 可考虑监测颅内压，并 间断或持续静脉应用降 压药物以降压，保持脑 灌注压60mmHg SBP180mmHg或 MAP130mmHg,且没有 颅内压升高的证据，可 考虑间断或持续应用降 压药物温和降压（如可 降压至160/90mmHg或 MAP至110mmHg）， 监测血压，15min/次 大多数脑出血患者血压水平极高 患者比例(%) 收缩压 2. Qureshi AI, et al. Am J Emerg Med. 2007;25(1): 3238. 急性脑出血的血压管理研究 ICH ADAPT研究：脑出血急性降低动脉压试验 5. Butcher KS, et al.Stroke.2013;44(3):620-626. 75例自发性脑出血患者的基线SBP150mmHg，发病后24h内随机分配为降压目标SBP150mmHg 组与SBP180mmHg组，随机化后2h CT灌注成像，主要终点为血肿周围脑组织1厘米内的相对脑血 流(rCBF) 150mmHg组基线SBP：18220 mmHg 180mmHg组基线SBP：18425 mmHg P=0.60 150mmHg组治疗2h后SBP：14019 mmHg 180mmHg组治疗2h后SBP：16212 mmHg P0.001 P=0.19 rCBF(mL/100 g 每分钟) 120 130 140 150 160 170 180 190 200 0153045607590 105 120 时间(分) 收缩压(mmHg) 150mmHg 180mmHg * * * * *：各时间点两组间比较具有显著差异 结果：强化降压并不影响血肿周围相对脑血流量 ICH ADAPT研究显示，ICH后强化快速降压与血肿外周 rCBF变化无相关性 结论：ICH后快速BP降低不减少血肿周围脑组织的CBF，这些生理数据 支持ICH后急性和积极降压的安全性 线性回归分析显示，无论SBP150mmHg或180mmHg，均与血肿 外周相对脑血流量变化无相关性 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -150-100-50050 收缩压变化(mmHg) 150 mmHg 180 mmHg 150 mmHg 180 mmHg SBP150mmHg与rCBF相关性：R=0.00005；95%CI，-0.001 to 0.001 SBP180mmHg与rCBF相关性：R=0.000；95%CI，-0.001 to 0.001 5. Butcher KS, et al.Stroke.2013;44(3):620-626. INTERACT研究：急性脑出血的强化降压治疗 多中心、开放、随机对照试验 纳入来自中国、韩国和澳大利亚的44家医院的18岁以上的404例经CT诊断的急性脑出血患者，受试者收缩压(SBP)均明显 升高(血压测量2次且SBP在150-220mmHg之间，每次记录间隔2分钟)，均在急性脑出血发作6h内接受降压治疗，并于 治疗开始、24h和72h接受CT检查，安全性和临床结局的随访为90天 主要终点：24h血肿体积比例变化 次要终点：血肿体积测量，安全性和临床评价持续到90天 6. Anderson CS ,et al. Lancet Neurol. 2008; 7(5):391399. 评估急性脑出血的早期降压治疗的疗效和安全性 404例入选 201例随机分配基于指南降压治疗 (62例未接受过降压治疗) 目标收缩压180mmHg 203例随机分配早期强化降压治疗 (4例未接受过降压治疗) 目标收缩压140mmHg 201例疗效和安全分析 203例疗效和安全分析 1例无ICH 172例进行 CT诊断 174例进行 CT诊断 早期强化治疗组急性脑出血发作患者SBP显著降低 基于指南标准血压组者使用乌拉地尔进行静脉注射人数达18%5 早期强化降压组患者使用乌拉地尔进行静脉注射人数高达47%5 6. Anderson CS ,et al. Lancet Neurol. 2008;7(5):391399. 收缩压mmHg 基于指南标 准血压组 (n=201) 早期强化降压组 (n=203) 组间差异： 13.3mmHg,95% CI 8.9-17.6mmHg;P0.0001 从随机化后到第1小时1-24小时 组间差异： 10.8mmHg,95% CI 7.7-13.9mmHg;P0.0001 基于指南标 准血压组 (n=201) 早期强化降压组 (n=203) 收缩压mmHg 急性脑出血早期强化降压治疗可以降低血肿增长 基于指南标准血压组* (n=201) 早期强化降压组# (n=203) 平均血肿增长比例(%) *平均基线体积：12.7mL，SD 11.6 #平均基线体积：14.2mL，SD 14.5 组间差异：22.6%,95% CI 0.6 -44.5%;P=0.04 6. Anderson CS ,et al. Lancet Neurol. 2008;7(5):391399. 收缩压降低至最低水平(中位数135mmHg)时， 血肿体积增大风险降至最低 基线血压和血肿体积绝对增长值(P=0.26)及血肿增长比例(P=0.12)之间无明显关联； 治疗24h收缩压和血肿体积绝对增长值(P=0.03)及血肿增长比例(P=0.03)之间有显著关联。 INTERACT研究结果首次显示，当急性脑出血患者收缩压降至130-140mmHg，并将该血压水平维持24h时，血肿体积增大风险最低 6. Anderson CS ,et al. Lancet Neurol. 2008;7(5):391399. 7. Arima H ,et al. Hypertension. 2010;56(5):852-858. -2 0 8 6 4 2 150 160170180190200210 120 130140150160170180 -2 0 8 6 4 2 0 10 50 40 30 20 120 130140150160170180 0 10 50 40 30 20 150 160170180190200210 血肿体积绝对增长(mL) 血肿体积绝对增长(mL) 治疗24h达到的收缩压(mmHg) 基线收缩压(mmHg) 190 (n=116) 158 (n=116) 治疗24h达到的收缩压(mmHg) 基线收缩压(mmHg) 190 (n=116) 158 (n=116) 血肿增长比例(%) 血肿增长比例(%) INTERACT2研究 主要终点： 评估死亡终点和在第90天根据改良Rankin表进行评分 次要终点： 4小时内ICU急性脑出血发作病人的治疗、根据改良的Rankin表的身体 功能评分、使用EuroQoL进行健康相关的生活质量评分、复发性卒中 和其他血管事件、住院天数、终生家庭护理的需求以及突发的不良事件 8. Delcourt C,et al. Int J Stroke. 2010 ;5(2):110-116. 主要结果 欧洲脑卒中大会-伦敦 2013 . 5. 29 Craig Anderson 资金来源为澳大利亚国家卫生和医学研究理事会(NHMRC) 国际合作项目 INTERACT2的 研究人员分布 21 个国家的 144 家医院 第二(主要)阶段的急性脑出血强化降压治疗临床研究 INTERACT2于2013.5.29 在新英格兰医学杂志发表 急性脑出血患者 的快速降压治疗 主要目的 o 按治疗策略明确: n 早期强化降压组 (目标收缩压 140 mmHg) 与 依 照指南推荐的 标准降压对照组(目标收缩压 180 mmHg) 比较是否能改善急性自发性颅内出血 (ICH)的患者无重大残疾生存情况 标准治疗方案： 由医生选择当地获得的降压药物进行静脉给药 (IV) 17 方案概要 来自INTERACT1 (Lancet Neurol 2008) 和 (Int J Stroke 2010) 由CT/MRI证实为急性自发性ICH 发病6小时内 收缩压： 150 - 220 mmHg 无治疗禁忌症 住院的患者体征、 NIHSS、 GCS 和 BP7超过7天以上 强化降压组 SBP 140 mmHg 标准降压对照组 指南 SBP 180 mmHg 随机 化 18 用改良Rankin量表（mRS) 独立评定第90天的结果 2800例样本量得到90%统计效 能，结果中绝对下降7%（相 对14%）(常规降压组与积极降 压组比较：50%vs.43%) 统计分析计划 (2012.8完成; 2013年Int J Stroke 发发表 ) 主要终点 未校正mRS：0-2 vs 3-6 次要终点(主要) 未校正- 序列偏移，logistic回归，mRS 敏感性分析主要和其他mRS 截点的校正分析 其他 死亡，EuroQol(EQ-5 D)中的 HRQoL，留院的时间、治疗、 第28天不良结果、神经功能恶化和严重不良事件 亚组 年龄、 种族、 随机化时间，收缩压、高血压病史、NIHSS、 血肿体积和位置 19 患者流程 招募2839 例患者(2008.10-2012.8) 1382 例患者(98.5%) 的初步结果1412例患者 (98.3%)的初步结果 2839例随机化 共评估筛查28,829例 3例无知情同意 1 例无基线资料 2 例失访 3例 撤回知情同意 12例存活但无mRS数据 排除原因 (n=3572) 39% 时间窗之外 16% 判断不可能获益 11% BP在标准以外 8% 计划较早手术 5% 拒绝 21% 其他原因 6411例完成筛选日志 20 强化降压组 1403例 标准降压对照组1436例 5例 无知情同意 1例无基线资料 5例失访 4例撤回知情同意 9例无mRS数据存活 基线线人口统计统计 学和临临床特征* 变 量 强化降压组 (N=1399) 标准降压对照组 (N=1430) 发病至随机化时间，均数(标准差)3.8(1.2)3.8(1.2) 年龄，岁，均数(标准差)63(13)64 (13) 男性64%62% 中国人68%68% 血压 (mmHg)179/101179/101 高血压病史72%73% NIHSS评分，中位数(四分位距)10 (6-15)11 (6-16) GCS评分，中位数(四分位距) 14 (12-15) 14 (12-15) ICH 体积，中位数(四分位距)mL11 (6-19)11 (6-20) 脑出血深部位置83%83% 脑室扩大29%28% 21 *均无统计学显著差异 变 量 强化降压组 (N=1399) 标准降压对照组 (N=1430) P值 自ICH到开始治疗的时间(h)0.001 中位数(IQR)4.0(2.9-5.1)4.5 (3.0-7.0) 自随机入组到开始治疗的时间(h)0.001 中位数(IQR)0.1(0.0-0.39)0.3 (0.0-2.8) 血压-第一个24小时降压治疗患者数(%) 任何静脉治疗1260(90.1)613(42.9)0.001 使用单一静脉药物849 (60.7)421 (29.4)0.001 静脉药物使用类别 -肾上腺素受体拮抗剂，如乌拉地尔454 (32.5)191 (13.4) 钙通道阻滞剂,如尼卡地平、硝苯地平等227 (16.2)122 (8.5) 和受体阻滞剂，如拉贝洛尔202 (14.4)83 (5.8) 硝酸甘油209 (14.9)59 (4.1) 利尿剂, 如速尿174 (12.4)94 (6.6) 硝普钠169 (12.1)28 (2.0) 肼屈嗪82 (5.9)50 (3.5) 其他85 (6.1)44 (3.1) 颅内出血患者的治疗 Anderson CS et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1214609 IQR:四分位距 颅内出血患者的治疗 变 量 积极降压组 (N=1399) 常规降压组 (N=1430) P值 发病开始到7天内的治疗和手术患者数(%) 插管96/1379 (7.0)93/1400 (6.6)0.74 进入重症监护病房532/1379 (38.6)529/1400 (37.8)0.67 下肢深静脉血栓形成的预防性治疗306/1379 (22.2)304/1400 (21.7) 0.76 压缩袜147/1379 (10.7)146/1400 (10.4) 0.84 皮下注射肝素248/1379 (18.0)245/1400 (17.5)0.74 静脉注射甘露醇855/1379 (62.0)864/1400 (61.7)0.88 止血治疗*57/1379 (4.1)40/1400 (2.9) 0.07 任何外科干预 血肿清除或减压术43/1379 (3.1)38/1400 (2.7)0.53 脑室引流插入41/1379 (3.0)44/1400 (3.1)0.80 决定撤出积极治疗和护理75/1379 (5.4)46/1400 (3.3)0.005 Anderson CS et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1214609 *止血疗法包括使用新鲜冰冻血浆、 维生素 K 和重组因子 VIIa （续表） 收缩压时间趋势 1小时 - 14 mmHg (P0.0001) 6小时 - 14 mmHg (P0.0001) 收缩压控制 中位数 (四分位数)至治疗时间：强化降压组 4h (3-5)vs.标准降压对照组 5h (3-7) 强化降压组达标 (140mmHg) 在1小时：462 (33%) 在6小时：731 (53%) 平均收缩压(mm Hg) 0 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 R153045606121824 234567 标准降压对照组 强化降压组 / 分钟 小时天 164 153 150 139 ampmampmampmampmam pmampm 15分钟以后 P0.0001 Target level 24 主要临床终点 90天时的死亡或严重残疾(mRS 3-6) % (N=1399)(N=1430) 52.0% 55.6% 比值比=0.87 (95%CI：0.75 -1.01) P=0.06 25 在幸存者中 比值比=0.85 (95%CI 0.73-0.99) P=0.05 关键次要临床终点 mRS评分(0-6)的序列回归分析偏移 比值比=0.87 (95%CI：0.77 - 1.00); P=0.04 26 18.0%18.8%16.6%19.0% 12.0%8.0% 012345 6 强化降压组 严重残疾死亡残疾但尚可能独立生活 18.7%15.9%18.1% 6.0% 21.1%8.1% 12.0% 7.6% 标准降压对照组 健康相关的生活质量 EuroQol EQ-5D 涉及的 任何问题 vs. 无问题 有问题% P=0.13 P=0.01 27 健康效用 强化降压组与标准降压对照组比较：0.6 vs. 0.55 ; P=0.002 健康相关的生活质量 健康效用(EQ-5D) 使用美国人口作为参考 28 -0.59 完全健康 死亡 很差的健康状态 Cohen 标准 (1988) 0.2-0.5 = 小到中等差异 Walters and Brazier (2005) -0.01-0.14 = 最小重要性差异 安全性-具体的死亡原因, n(%) 死亡原因 强化降压组 (N=1394) 标准降压对照组 (N=1421)P值 原发ICH事件直接作用103 (7.4)111 (7.8)0.67 心血管疾病 14 (1.0) 15 (1.1)0.90 ICH 0 (0.0) 2 (0.1) 缺血/未分类型中风 1 (0.1) 1 (0.1) 急性心肌梗塞(MI)/冠状动脉事件/其他 3 (0.2) 1 (0.1) 其他血管疾病 2 (0.1) 2 (0.1) 其他心脏病 8 (0.6) 9 (0.6) 非心血管疾病50 (3.6)45 (3.2)0.54 肾衰竭 2 (0.1) 2 (0.1) 呼吸道感染17 (1.2)12 (0.8) 脓毒症(包括其他感染) 6 (0.4) 4 (0.3) 非血管医疗25 (1.8)27 (1.9) 29 安全性 - 非致命性严重不良事件(SAEs), n(%) 严重不良事件 强化降压组 (N=1399) 标准降压对照组 (N=1430)P值 原发ICH事件直接作用 47 (3.4)55 (3.8)0.49 心血管疾病 37 (2.6)41 (2.9)0.72 ICH 4 (0.3) 4 (0.3) 缺血/未分类型的中风 8 (0.6) 8 (0.6) 急性心肌梗塞(MI)/冠状动脉事件/其他 5 (0.4) 5 (0.3) 其他血管病 13 (0.9)14 (1.0) 其他心脏病 9 (0.6)12 (0.8) 非心血管疾病160 (11.4)152 (10.6)0.49 肾衰竭 5 (0.4) 7 (0.5) 严重低血压 7 (0.5) 8 (0.6)0.83 呼吸道感染 48 (3.4)53 (3.7) 脓毒症(包括其他感染) 21 (1.5)20 (1.4) 非血管医疗/损伤 132 (9.4)125 (8.7) 30 早期强化降压治疗是: 安全 - 不增加死亡或损害 有效 主要终点边界作用显著 次要终点分析 生存者的躯体功能恢复和健康相 关生活质量都得到改善 在敏感性分析中直接作用一致 面对不同的患者和疾病特征，治疗效果无异质性 INTERACT2研究主要结果 31 INTERACT2 解决了长期以来对急性ICH患者高 血压治疗的不确定性 给广大ICH患者的治疗提供了有关安全性和有 效性的证据 首次明确了急性 ICH处理时需要的药物治疗 降压治疗花费少、 易于执行和广泛的适用 性，应成为世界各地医院 ICH 患者的标准治疗 方案 结论 32 急性ICH患者降压是安全的 , 应 早期 强化 (目标收缩压BP 140 mmHg) 持续 (24小时) 在大多数患者中进行 较好地改善脑出血后生存者的功能恢复 重要信息 33 亚宁定对急性脑出血患者的临床获益 亚宁定：双重降压，起效迅速 9. Buch J.Adv Ther.2010;27(7):426-443. 亚宁定独特的中枢外周双重作用机制8 中枢作用脑干外周作用 刺激中枢5-羟色胺(HT)1A受体 心脏肾脏 NA 消除反射性 心动过速 维持或增加 肾脏血流 乌拉地尔乌拉地尔5-HT1A受体 交感张力 5-羟色胺能神经元 放电频率 阻断外周 1-受体 降低动脉收缩压和舒张压 NA：去甲肾上腺素 1 1 1 1 1 NA NA 36 乌拉地尔与常用降压药物对颅内压力的影响 - 一些常用降压药可升高颅内压 乌拉地尔无影响 Wston et al. 1990, Puchrstein 1989，Hussein et al. 1989, Anger et al. 1988，van Aken et al. 1986, Puchstein et al. 1983 钙拮抗剂升高 Lisk et al. 1993, Hirose et al. 1991，Wusten et al. 1990, Hayashin et al. 1988; giffin et al，1983，Mazzoni et al, 1985, Bedford et al 1983, Bertel et al. 1985, Bertal et al. 1983 硝酸甘油升高 Iwanaga et al. 1995, Matsuyama et al. 1992，Cottrell et al. 1980, Gupta et al. 1980 硝普纳升高 Stromholm et al. 1996, Egemen et al. 1993, Fitch et al. 1988, Cottrell et al. 1978 亚亚宁定不扩张脑扩张脑 血管 可安全用于脑出血急性期 不发生盗血现象，保证梗死区域的血流 乌拉地尔与硝普钠比较，显著改善脑出血术后血肿体积 92例脑出血患者，常规颅内减压术后随机分2组，每组46例 乌拉地尔200mg用5%GS或0.9%NS50ml稀释后用微泵输入；硝普钠100mg用5%GS或0.9%NS50ml稀释后用微泵输入；均以最低速度开 始，每5-10min增加5-10g/min,最大不超过200g/min,将血压控制在150-170/80-95mmHg 两组血肿体积比较，手术前两组颅内血肿体积接近，手术后1周，4周两组颅内血肿体积明显缩小，乌拉地尔组血肿体积缩小优于硝普钠组 手术前 术后 1周 术后 4周 手术前 术后 1周 术后 4周 血肿体积(ml) 乌拉地尔(n=46) 硝普钠(n=46) *：P0.05两组间比较 *：P0.05两组基线比较 *：P0.01两组间比较 * * * * * * 12. 周鹏霞. 白求恩军医学院学报. 2005; 6(12): 69-79. 亚宁定独特的靶器官保护作用 亚宁定独特的靶器官保护作用7-15 脑不升高颅内压7 具有神经保护作用，缩小梗死面积*8 无反射性心动过速9 改善心搏量、心脏指数及心输出量10 改善缺血心肌能量代谢，减少乳酸堆积11 心 降低肺动脉压、肺血管阻力12 增加心搏量指数*12 升高混合静脉血氧饱和度12 肺 增加肾血流量13 降低肾血管阻力13 肾 亚宁定激活中枢5HT1A受体14、阻断外周突 触后1受体14，降低前负荷（肺毛细血管 楔压9、左室舒张末容积15）、后负荷（外 周血管阻力9），降低血压，有效改善血流 动力学状。 *动物研究；*心搏量指数=心脏指数/心率 7.Ange