基础医学非甾体类抗炎药的分类与临床应用课件

非甾体类抗炎药 的分类与临床应用 非甾体类抗炎药 （Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。 作用快，称为一线药。仅次于抗菌素、维生素 的第三大类药。 1853年 法国化学家戈尔哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳树皮为原料提取出性能 不稳定的原始乙酸 水杨酸 1 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂 1 1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。 1 1971年 科学家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相关 的非甾体抗炎药的作用机 理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。 范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。 1 1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧 酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细 胞维持正常 功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列 腺素相关的关节炎）作出反 应，加重炎症。 NSAID的历史 机制：目前的NSAIDs 花生四烯酸 环氧化酶 前列腺素 保护胃肠道粘膜 维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛 X 抗炎 止痛 胃肠道毒性 肾毒性 目前的NSAIDs 花生四烯酸代谢 感染或理化因素 细胞膜 花生四烯酸 趋化性脂 磷脂酶活化皮质激素 O2紫外线 , H2O2等)(O2 202, 环氧化酶 NSAIDS 内过氧化物 (PGG2 PGH2) 血栓素A2前列腺素前列环素 (PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2) 脂氧化酶 脂氧化物 血小板 白细胞 白三烯 羟基二十碳烯酸 自由基 前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。 前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子 的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺 激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。 许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎症中起重要作用。 PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿 、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性 PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用 抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。 前列腺素 NSAIDS的作用 NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外， 还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释 放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴 细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬。 胃肠道和肾副作用常见 NSAIDs作用于免疫系统 PGs（前列腺素）能抑制细胞介导的免疫反应 在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PG E2可能 起到免疫反应反馈抑制剂的作用 一些肿瘤产生前列腺素（PGs） 疼痛和炎症满足的医学需求 NSAIDs无可争议的疗效 NSAIDs胃病和危险因素 预防和处理NSAIDs胃病的可选方案 NSAIDs的应用十分普遍 每天全世界有约3千万人使用NSAIDs 每年的处方量达5亿 40%NSAIDs使用者年龄超过40岁 NSAID用量正在增加 非处方药的增加 人口老龄化 对于其它疾病作用的认识 NSAIDsNSAIDs药物药物 l甲酸类 乙酰水杨酸 （阿司匹林） l乙酸类 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛 l丙酸类 布洛芬、萘普生 l苯乙酸类 双氯芬酸（双氯灭痛） l昔康类 吡罗昔康（炎痛喜康） l非酸类 尼美舒利 l环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、 罗非昔布 常用非甾体类抗炎药（NSAIDS） 常用非甾体类抗风湿药（NSAIDS） NSAIDs之间在化学、药动学上有差别，在药效学上也有 一定程度的差别。他们之间的重要差别包括： 化学分类 相对酸度 蛋白结合率 半衰期 滑液渗透能力 代谢 剂型 药物相互反应 NSAIDs之间的差别 可以根据化学分类、相对酸度、蛋白结合程度、半衰期、渗透滑液的情况、代谢 、剂 型和药物相互作用区别不同的NSAIDs。 大多数NSAIDs是弱酸。药物的非离子形式易于在细胞内聚集。Pka 低的NSAIDs 更易聚集在细胞内。 NSAIDs可以分为半衰期短和半衰期长的药物二类，半衰期并不一定与服药的频 率相关多数NSAIDs都与蛋白广泛结合。 NSAIDs主要在肝脏代谢成无活性的代谢产物，再经肾脏排出无活性的代谢产物 而从体内清除。肾或肝脏功能衰竭可以延长一些NSAIDs体内的清除时间。 NSAIDs扩散入和扩散出滑液的速度都较慢，NSAIDs在滑液中浓度的波动不如血 浆浓度明显。 服用NSAIDs的时间是获得最大程度症状缓解的重要因素。医生认为大多数 NSAIDs的疗效是相同的。 NSAIDs分类差异 GI溃疡和不能耐受 肾功能减低 阻断血小板聚集 CNS不良反应，如头痛和头脑不清醒 肝肾毒性和 抑制子宫收缩 NSAIDs的常见不良反应 危险因素 年龄大于60岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合征， 充血性心衰，使用利尿剂等 胃上皮组织 PH 7 胃小凹 粘液层 HCO3- HCO3- HCO3- HCO3- HCL HCL 酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2 粘液层的厚度 PH梯度 碳酸氢盐分泌 粘膜血流 PG提供的保护作用 正常胃肠道的保护机制 高龄 既往溃疡病史 既往GI出血史 心血管疾病病史 同时合用糖皮质激素 关节炎致残的程度 共存疾病(其他疾病) 幽门螺杆菌感染 发生与NSAIDs有关的上消化道并发症的 危险因素包括 NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险 因素 原有溃疡及其并发症者 喝酒(腐蚀作用); 吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分 泌) 同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者 大于60岁的老年人; 儿童; 孕妇 大剂量或长期使用者 对NSAIDS不耐受者 近期出现的上腹痛 合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者 与NSAIDs相关的严重胃肠病变* 58% 42% 81% 19% N=141 N=1，921 Armnstrong,Blower. Gut. 1987;28:527?32. Singh et al. Arch Intern Med 1996;156:1530?536. *出血，穿孔，及胃幽门梗阻 大多数病人为无症状 无症状 有症状 NSIAD所致严重上消化道并发症（住院或死亡的预测） ARAMES数据库 危险因素 年龄（岁） NSAID胃肠道副反应病史 HAQ 残疾指数（0-3）或ACR等级减1 NSAID剂量（推荐剂量分数） 同时使用强的松 与NSAID应用有关的三类消化道副反应 不适症状 胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛 内窥镜发现粘膜病变 严重消化道并发症 穿孔、出血、胃梗阻 NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率 0102030 40506070 阿司匹林(57) 酮洛芬(59) 依托度酸(25) 氟比洛芬(35) 吡罗昔康(226) 吲哚美辛(180) 不洛芬(173) 舒林酸(43) 萘普生(247) 双氯酚酸(461) 非诺洛芬(41) 1 NSAID(170) 其它(109) 61.4% 61.0% 52.0% 31.4% 45.7% 32.2% 37.0% 30.2% 35.2% 29.3% 29.2% 50.0% 48.6% 溃疡 糜烂 含病变病人的百分比 Geis,et al, J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991 NSAID所致的严重胃肠道并发症 NSAID会导致严重的胃肠道并发症如： 穿孔 溃疡/梗阻 严重的出血 在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症 发生率为0.95% 与FDA估计的每年2-4%相近 1.Silverstein et al. 1995 2.F-D-C Reports,November 30,1987 应用NSAID与其它原因导致的死亡比较 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.36 0.3 0.2 0.024 0.011 0.005 Fries et al.1991;Wilson 抗酸药物(次水杨酸铋等) 二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂 与NSAIDS合用可防止溃疡发生。“金”能抑制幽门螺 旋菌的生存 NSAIDS对肾的副作用 因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液 和电解质紊乱。从轻微的水钠潴留，高血钾到可逆性 的急性肾功能衰竭；间质性肾炎；肾乳头坏死等。 NSAIDS其他副作用 肝毒性：转氨酶升高（可逆性）； 过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无 菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血。 NSAIDs尚不能满足医疗的需要 广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗 显著的副作用 胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%） 在肾功能损害的病人降低肾功能 降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化 道出血的死亡率） FDA建议NSAID产品说明书 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有 1个是有症状的 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差 不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症 的危险性吗？ 非乙酰水杨酸或布洛芬 胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量 阿司匹林肠溶片和非酸性片 与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性 其它给药途径（肌肉注射，直肠给药） 不减少溃疡并发症的危险性 药物前体 不减少溃疡并发症的危险性 提高NSAID治疗的胃肠道耐受性 与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素 如：酒，烟 预防NSAID所致上消化道溃疡/并发症 H2拮抗剂 奥美拉唑 硫糖铝 米索前列醇 否/是 是 否 是 否 否 否 是 药物 溃疡 并发症 小结 剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另 一种，有效后渐减。 不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作 用增加 小结 有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病 的药物 有2个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心 安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水 杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒 NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤 NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的 疼痛尤其有效。 NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、 抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不 良反应、肝毒性和抑制子宫收缩。 5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。 在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加 在许多研究中，20至51的长期使用NSAIDs的患者出现经内 镜证实的GI病变。 在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间 。 总 结 环氧化酶-2（COX-2）的发现 发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白 Raz et al,1989 糖皮质激素能抑制(IL-1)诱导的COX活性增加 Fu et al, 1990 糖皮质激素不能抑制基础COX活性 Masferrer et al, 1990 假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX 环氧化酶-2（COX-2）的发现 假说：COX存在两种异构体 基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能） 诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症） Needleman,1990 克隆出诱导型COX（COX-2）： Xie et al,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表现为： 60%与羊的cox(cox-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节（-） 用X线衍射获得COX-1和COX-2结构 Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 确定COX-1和COX-2构效关系 设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib) Kurumbail et al 1996 COX-1和 COX-2 的结构 COX-2COX-1 C-端 活性 片断 疏水【通道】 N端 523位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine)将亲 水的侧袋封闭 120位置的 精氨酸(Arginine) C-端 活性 片断 120位置的 精氨酸(Arginine) 疏水【通道】 523位 有结构 较小的 氨酸 (valine) 让亲水的 侧袋可以 形成 亲水的 侧袋 N端 颉 Adapted from Kurumball et al, 1996 第一界国际COX-2研讨会 COX-2抑制剂的分类 无选择性COX-2抑制剂 对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性（选择性）COX-2抑制剂 COX-2的IC50比COX1低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影 响 COX-1 在高剂量时，出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性COX-2抑制剂（COXIB） 100倍COX-2选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1（无胃肠溃疡或 血小板作用） 环氧化酶（Cyclooxygenase,cox） 新概念 COX-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板， 巨噬细胞分化等正常生理功能 COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG 升高而导致： 急性炎症：血管改变，组织损伤 慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶） 释放，细胞增殖 IL-1，TNF和使COX-2活性升高 糖皮质激素和IL-4使COX-2活性降低 COX-2/COX-1的临床意义 对COX-1抑制力越强则胃肠道耐受性就越差 COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃肠道耐受性就越好 对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性，COX抑制剂（ Celebrex,Vioxx)已开始用于临床 选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良 反应小 理 论 特异性的COX-2抑制剂（CSI）将 具有抗炎、 镇痛等疗效、 而没有 NSAIDs诱发的副作用 *CSI=Specific COX-2 InhIbitor 特异性COX-2抑制的标准 体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据 （胃肠、血小板） 抗炎药的新目标：COX-2 花生四烯酸 COX-1 （基本的） 前列腺素 胃 肠道 肾 血小板 COX-2 （诱导的） 前列腺素 发炎部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞 NSAIDs 非甾体抗炎药 （） 抗炎药的新目标：COX-2 花生四烯酸 COX-1 （基本的） 前列腺素 胃 肠道 肾 血小板 COX-2 （诱导的） X 前列腺素 发炎部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞 NSAIDs 非甾体抗炎药 （） 糖皮质激素 （封闭mRNA 的表达） （） 特异性 COX-2抑制剂 胃粘膜的环氧化酶(COX) COX-1抑制剂 增加了胃肠道 溃疡的危险 胃粘膜的COX-1 PGE2 and PGI2 粘膜的保护 ( ? COX-2抑制剂的临床应用 关节炎 类风湿性关节炎 骨关节炎 其它类型关节炎 疼痛 与关节炎有关的疼痛 其它类型的疼痛 癌症的预防 结肠癌 中枢神经系统的疾病 阿尔茨海默症 NSAIDs可以分为非特异性的、COX2选择性或 COX2特异性抑制剂 NSAIDs对COX1和COX2的抑制活性以IC50值 的形式来表示 COX2的选择性以COX-2/COX-1 IC50的形式表达 对COX2选择性较强的药物如尼美舒力，与其他 NSAIDs相比，在产生同等抗关节炎疗效的剂量下， 引起的胃肠道不良反应发生率较低 总 结 COX-3的发现 2002年，Br