慢性淋巴细胞白血病课件

慢性淋巴细胞白血病 肿一科 杜志强 CLL概述 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL ）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病， 其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液 和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾 肿大，并可累及其他组织器官。 CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同 而造成的不同表现形式。 所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL ） CLL流行病学 CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的 30%。 男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。美国每年男女发 病率分别为每十万人6.75和3.65，欧洲分别为5.87和4.01。 CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，发病率随年龄增 长快速上升。 . 慢性淋巴细胞白血病 CLL诊断 CLL预后 CLL治疗 诊断标准 外周血B淋巴细胞5109/L，且3个月；或者B淋巴细胞 5109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。 血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质 少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中 幼稚淋巴细胞55%。 血液 细胞学 典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、 CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细 胞周期蛋白D1（CCND1）- 某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性 免疫 表型 诊断标准：CLL积分系统 MarkerScore points 10 CD5PositiveNegative CD23PositiveNegative FMC7NegativePositive sIgWeakStrong CD22/CD79bWeakStrong CLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分 CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b 诊断标准：CLL相关检查 基本项目 体检：注意带有淋巴结的区域， 包括韦氏环、肝脾大小 体能状态 B症状：盗汗、发热、体重减轻 CBC、白细胞分类、血小板计数 生化常规 乙型肝炎相关检测（如拟用CD20 单克隆抗体） 超声心动图（如需蒽环类或蒽二 酮为基础的方案） 育龄妇女行妊娠试验（如拟行化 疗） 有助于诊断的检查 免疫球蛋白定量 网织红细胞计数、结合珠蛋白测 定、直接Coombs试验 应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔 CT（特别是当存在浅表淋巴结肿 大和有症状提示存在巨大淋巴结 时） 2-微球蛋白 LDH 尿酸 初始治疗时骨髓活检（穿刺涂 片） 讨论生育问题和精子储存 PET扫描可协助引导淋巴结活检 （怀疑出现Richter转化对CLL无 用） 诊断标准：CLL分期系统 分期描述危险分级 0 淋巴细胞增多，外周血 淋巴细胞15,000/mcL ，骨髓淋巴细胞40% 低危 I0期伴淋巴结肿大中危 II 0-I期伴脾大、肝大或肝 脾大 中危 III 0-II期伴血红蛋白 11.0g/dL或红细胞压积 33% 高危 IV 0-III期伴血小板 100,000/mcL 高危 分期描述 A 血红蛋白10g/dL以及血小板 100,000/mm3以及受累淋巴结区 3个 B 血红蛋白10g/dL以及血小板 100,000/mm3以及受累淋巴结区3 个 C 血红蛋白10g/dL和/或血小板 100,000/mm3以及不管受累淋巴结 区多少 Rai分期系统 Binet分期系统2 有助于确定预后和/或治疗决策的检查 1、FISH或细胞遗传学检测：+12；del(11q) ；del(13q)；del(17p) 2、分子学分析检测：IGHV突变情况 3、流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70 表达 4、 TP53基因测序 CLL的预后因素 免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标 预后良好预后不良 DNA测序 IGHV突变2%突变2% 流式细胞术 CD38 Zap 70 30% 20% 30% 20% 细胞遗传学（FISH） 预后不良预后中等预后良好 del(11q) del(17p) 正常 +12 del(13q)（无其他 细胞遗传学异常） 新的预后因素 IgVH突变状态 IgVH替代标志：CD38; ZAP-70 IgVH与预后 Kaplan-Meier survival curve comparing CLL patients with mutated and unmutated VH genes. （中位：117/ 293月）P=0 .001 Blood,1999，94(6):1848-1854 细胞遗传学与预后 N E J Med 2000;343:19106 CD38与预后 左图：CD38表达与IgVH突变状态相关（以30%为界） IgVH突变 IgVH未突变 上图：二者均有预后意义 Blood, 1999,94(6) : 1840-1847 ZAP70与预后 N Engl J Med 2003;348:1764-75 最新预后因素 最近二代测序（如全基因组测序、全外显子测序）的 广泛开展，不断发现新的预后相关的突变（NOTCH1、 BIRC3、SF3B1及MYD88），2013年Rossi等结合细胞遗传 学及分子突变将1274例患者分为4个预后组：(1) 高危组： p53 和/或BIRC3基因异常（缺失或突变），10年OS 29% ；(2) NOTCH1和/或SF3B1基因突变和/或11q-，10年OS 37%；(3) 低危组：+12或正常，10年OS 57%；(4)极低危组 ：单纯13q-，10年OS 69.3%，与匹配的正常人群无差异。 基因突变联合FISH较单纯FISH能更精确的预后分层。 慢性淋巴细胞白血病的诊断 形态学免疫表型 - CD19, CD20, HLA-DR - CD5 - CD23 - Dim monoclonal sIg - CD22 +/-, FMC-7 +/- 并发症 - 感染 - 自身免疫性疾病 - 转化 骨髓 骨髓活检检测浸润 模式具有预后价值 细胞遗传学/FISH 13q-, 12+, 11q-, 17p- 淋巴细胞增多 实验室特征 临床特征 - 淋巴结肿大 - 肝脾肿大 符合下述任何一项即开始治疗。 治疗指征 进行性骨髓衰竭 巨脾（左肋缘下6cm） 巨块型淋巴结肿大（10cm） 进行性淋巴细胞增多 淋巴细胞数（200109/L） 自身免疫性溶血性贫血/血小板减少 明显的疾病相关症状： 乏力（严重） 出汗 体重下降 非感染性发热 患者意愿 临床试验 不符合治疗指征的患者，每26个月随访：随访内容包括血 常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。 药物治疗分类 烷化剂（针对 和导致癌细胞 损失） 嘌呤类似物免疫治疗和单克 隆抗体 B细胞受体通路和酪 氨酸激酶抑制剂 苯丁酸氮芥氟达拉滨 （抑制DNA聚合 酶、引物酶的功 能） 利妥昔单抗（抗 CD20） 依鲁替尼 （靶向布鲁顿酪氨 酸激酶） 苯达莫司汀喷司他丁 （抑制腺苷脱氨 酶，影响DNA处 理） 阿伦单抗（抗 CD52） Idelalisib (靶向作用于磷酸肌 醇3-激酶) 环磷酰胺克拉屈滨 （抑制腺苷脱氨 酶） 来那度胺 （多靶标免疫调 节剂） 治疗方案病例数 CR (%)PR (%)PFS (月)MS (月) 欧洲协作 组 Flud CAP 52 48 23 17 48 43 未达到 208 天 未达到 1580 天 美国 InterGro up Flud CLB Flud/CLB 170 181 123 20 4 20 44 33 41 25 14 NR 66 56 55 法国协作 组 Flud CAP CHOP 341 240 357 40 15 30 31 43 42 32 28 29 69 70 67 英国 LRF CLL4研究 Flud CLB 181 366 15 7 65 65 5年 10% 5年 10% 52 59 氟达拉滨 vs 烷化剂治疗CLL的期临床试验 氟达拉滨 (F) FC vc F治疗CLL的期临床试验 治疗方案病例数 CR (%) PR (%) PFSOS 德国CLL 研 究组 英国LRF CLL4试验 美国 InterGroup 试验 E2997 Flud FC Flud FC Flud FC 164 164 181 182 137 141 7 24 15 38 4.8 23.4 76 70 65 57 54.6 50.4 中位 20月 中位 48月 5年 10% 5年 36% 中位19.2月 中位31.6月 3年80.7% 3年80.3% 5年 59% 5年 54% 2年 80% 2年 79% 氟达拉滨+环磷酰胺(FC) FC vs F在非高危CLL未改善OS ( GCLLSG CLL4 ) FC median OS n.r. F median OS 84.6 Months P=0.02 NR 84.6月 PFS FR F FR OS F FR (CALGB9712) vs F (CALGB9011) Byrd JC, et al.Blood,2005,105:49 ORRCRPR FR FR 90% 77% 47% 28% 43% 49% 氟达拉滨+美罗华(FR) 59% 54% 77% F：77 F+Pred：113 FC：107 FM：33 FCR：300 F vs FC/M vs FCR方案与生存 (OS) (MD Anderson Cancer Center) Tam CS,et al. Blood,2008,112:975 氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华(FCR) OR 95% CR 72% Patients (%) 12 MabThera-FC 45 60 40 20 100 50 FC p 0.01 23 0 CR PR CRu / CRi / nPR 9 与单用FC比较 ， 美罗华 500 mg/m2 FC 使率加倍 ORR = 93% (n = 408)ORR = 85% (n = 409) 80 40 Hallek M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 325. CRu = unconfirmed CR CRi = CR with incomplete bone marrow recovery nPR = nodular partial remission 与单用FC比较 ， 美罗华 500 mg/m2 FC显著改善 OS 随机化3年后 OS率 : FCR: 87.2% FC: 82.5% n=817, HR 0.664, p=0.012 治疗 初治CLL患者的一线方案选择 需要根据FISH结果、年龄及身体适应性分层治疗 无del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q) 细胞遗传学不明（未做FISH）：治疗同无 del(17p)或del(11q) 不伴del(11q)或del(17p)的CLL一线治疗方案 年龄70岁、或有合并症的70岁 的患者： Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 苯达莫司汀第一周期70 mg/m2（如 可耐受则增加至90 mg/m2）利妥昔 单抗 环磷酰胺、泼尼松利妥昔单抗 利妥昔单抗 氟达拉滨利妥昔单抗 克拉屈滨 苯丁酸氮芥 年龄70岁、或虽70岁但无明显合 并症的患者： 化学免疫治疗 FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、 利妥昔单抗） FR（氟达拉滨、利妥昔单抗 ） PCR（喷司他丁、环磷酰胺、 利妥昔单抗） 苯达莫司汀利妥昔单抗 Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 (NCCN指南推荐) . 不伴del(11q)或del(17p)的CLL体弱或 有明显合并症的患者（不耐受嘌呤类似物） Obinutuzumab +苯丁酸氮 芥 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 利妥昔单抗（单药） 皮质类固醇间断冲击治疗 苯丁酸氮芥 (NCCN指南推荐) 不伴del(11q)或del(17p)的CLL复发/难治性 病例治疗方案 短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但 无明显合并症）： 依鲁替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔单抗 化学免疫治疗 FCR PCR BR 氟达拉滨+阿仑单抗 RCHOP OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、 阿糖胞苷、利妥昔单抗） Ofatumumab 来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗 HDMP+利妥昔单抗 年龄70岁患者的短期缓解： 依鲁替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔单抗 化学免疫治疗 减量FCR 减量PCR BR（苯达莫司汀利妥昔单抗） HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥 昔单抗 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 Ofatumumab（奥法木单抗） 来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗 利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐） 长期缓解： 重复一线治疗方案，直至获得短期缓 解 (NCCN指南推荐) 伴del(17p)的CLL一线治疗方案 阿仑单抗利妥昔单抗 FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗 ） FR（氟达拉滨、利妥昔单抗） HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗 依鲁替尼 Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 (NCCN指南推荐) 伴del(17p)的CLL复发/难治性病例治疗方案 阿仑单抗利妥昔单抗 RCHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松+利妥昔单抗 ） CFAR（环磷酰胺、氟达拉滨、阿仑单抗、利妥昔单抗） HDMP利妥昔单抗 依鲁替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔单抗 来那度胺利妥昔单抗 Ofatumumab OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗） (NCCN指南推荐) 伴del(11q)的CLL一线治疗方案 年龄70岁或有合并症的70岁的患者 ： Obinutuzumab +苯丁酸氮芥 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 BR（苯达莫司汀第一周期70 mg/m2 ，如可耐受则增加至90 mg/m2 利妥 昔单抗） 环磷酰胺、泼尼松利妥昔单抗 减量FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥 昔单抗） 利妥昔单抗 苯丁酸氮芥 年龄70岁、或虽70岁但无明显 合并症的患者： 化学免疫治疗 FCR BR PCR（喷司他丁、环磷酰 胺、利妥昔单抗） Obinutuzumab +苯丁酸氮 芥 (NCCN指南推荐) 伴del(11q)的CLL复发/难治性病例治疗方案 短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但 无明显合并症）： 依鲁替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔单抗 化学免疫治疗 FCR PCR BR 氟达拉滨+阿仑单抗 R-CHOP OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、 阿糖胞苷、利妥昔单抗） Ofatumumab 来那度胺利妥昔单抗 * 阿仑单抗利妥昔单抗 HDMP+利妥昔单抗 年龄70岁患者的短期缓解： 依鲁替尼(Ibrutinib) Idelalisib+利妥昔单抗 化学免疫治疗 减量FCR 减量PCR 苯达莫司汀利妥昔单抗 HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥 昔单抗 利妥昔单抗+苯丁酸氮芥 Ofatumumab 来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗 利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐） 长期缓解： 重复一线治疗方案，直至获得短期缓 解 造血干细胞移植 由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不 推荐采用。 异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL 主要为老年患者，仅少数适合移植。 适应证： 氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复 发 具有p53基因异常的患者 伴del(11q)的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解