慢性粒细胞性白血病3ppt课件

2003 By Default! A Free sample background from 慢性粒细胞白血病 (chronic myeloid leukmia) 2003 By Default! A Free sample background from 讲授目的和要求 1.掌握慢性白血病的临床表现，实验室检查及诊 断标准，治疗原则 2.熟悉慢性粒细胞白血病Ph染色体和分子生物 学标记、临床分期、与类白血病的鉴别要点、 2003 By Default! A Free sample background from 讲授主要内容 一、概述 二、临床表现、实验室检查 三、诊断标准 四、鉴别诊断 五、治疗 2003 By Default! A Free sample background from 一 概述 1. 1. 慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia, CMLCML）是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性）是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性 疾病，主要累及髓系。疾病，主要累及髓系。 2. 2. 中位生存期中位生存期3535年；大多数患者因急性变而死亡。年；大多数患者因急性变而死亡。 3. 3. 本病患者以中年多见，本病患者以中年多见，2020岁以下者少见，男性略多岁以下者少见，男性略多 于女性。于女性。 5 慢性期慢性期 加速期加速期 急变期急变期 TKITKI很好的干预了很好的干预了CMLCML的自然病程，但的自然病程，但5 5年后仍然有约年后仍然有约7 7的患者进展到加速的患者进展到加速 期或急变期期或急变期 CML的自然病程 激酶抑制剂（TKI） 造血干细胞移植 干扰素 (偶尔) Druker BJ, Guilhot F, OBrien SG, et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417. 2003 By Default! A Free sample background from 2003 By Default! A Free sample background from 2003 By Default! A Free sample background from 1,2 实验室检查 1,2,1 血象： 1,2,1,1白细胞明显增高，常超过 20109/L ，晚期可达100109/L以 上， 血片中粒细胞显著增多，可见各 阶段粒细胞，以中性、晚幼及杆 状核粒细胞为主；原始细胞一般 在13，不超过10； 2003 By Default! A Free sample background from 1,2 实验室检查 1,2,1,2 嗜酸性及嗜碱性粒细胞 增多 1,2,1,3 早期Hb及RBC轻度减少 ，PLT正常或增加，晚期 RBC和PLT减少 NAP活性减 低或呈阴性反应 嗜碱 晚幼 中幼 CML血象 2003 By Default! A Free sample background from 1,3 1,3 骨髓象：骨髓象： 1,3,1 骨髓呈增生明显至极度活跃，粒：红约10 50:1； 1,3,2 红细胞系相对减少，幼红细胞和巨核细胞 早期常增多，晚期减少。 2003 By Default! A Free sample background from 1,3,3 细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细 胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增 多，但一般不超过510，嗜酸和(或)嗜碱性粒细胞增 多， CML骨髓象CML骨髓象 嗜酸性粒细胞 嗜酸性粒细胞 1,3 1,3 骨髓象：骨髓象： 2003 By Default! A Free sample background from 1,4,1 Ph染色体t(9;22)（q34;q11 ）9号染色体长臂上C-ABL原癌基 因移位至22号染色体长臂的断裂点 集中区（BCR）形成BCR/ABL融 合基因。其编码的蛋白为P210。 P210具有增强酪氨酸激酶活性， 导致粒细胞转化和增殖。 1,4,2 见于 95以上CML BCR/AB L融合基 因 1,4 细胞遗传学及分子生物学改变 2003 By Default! A Free sample background from 2, 1. 临床表现：发热、虚弱、体重下降， 脾迅速肿大，胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫 血和出血， 对原来有效的药物变得失效。 2 加速期（accelerated phase，AP）: 活动期 2003 By Default! A Free sample background from 2, 2. 实验室检查： 2,2, 1 血和/或骨髓原始细胞 10； 2,2, 2 外周血嗜碱性粒细胞20 ； 2,2, 3不明原因地血小板进行性 减少或增高 原始细胞 原始细胞 CML 加 速 期 2 加速期（accelerated phase，AP）: 2003 By Default! A Free sample background from 2,2, 4 除Ph染色体外又出现其 他染色体异常如8、双Ph 染色体或17号染色体长臂的 等臂染色体i（17q）等 2,2, 5 粒-单系祖细胞（CFU- GM）培养，集簇增加而集 落减少。 2,2, 6 骨髓活检显示胶原纤维显 著增加。 46，xx,ph, i(17q) 17 号 染 色 体 长 臂 等 臂 9 22 17 2 加速期（accelerated phase，AP）: 2003 By Default! A Free sample background from 3,1. 临床表现：为CML的终末期，临床表 现与AL类似；多数病例为急粒变，占60 ；急淋变占20； 3 急变期（blastic phase，BP） 2003 By Default! A Free sample background from 3 急变期（blastic phase，BP） 3,2. 实验室检查： 3,2.1 外周血中原粒早幼粒细胞30； 3,2.2 骨髓中原始细胞或原淋幼淋或原单幼单20; 3,2.3 骨髓中原粒早幼粒细胞50；出现髓外原始细胞浸 润。 CML急粒变 CML急淋变CML急单变 2003 By Default! A Free sample background from 三 诊断 不明原因的持续性白细胞数增高+NAP积分 偏低或为零分+典型的血象骨 髓象+ 脾大+Ph染色 体阳性. Ph染色体虽为慢粒白血病标记染色体，但在 2%急粒、5%儿童急淋及20%成人急淋白血病中 也可出现，应注意鉴别。 2003 By Default! A Free sample background from 男性，男性，2828岁，因左上腹肿块进行性肿大就诊。体检：肝肋下岁，因左上腹肿块进行性肿大就诊。体检：肝肋下 2cm2cm。脾肋下。脾肋下4cm4cm。血红蛋白。血红蛋白140g/L140g/L，白细胞，白细胞120109/L120109/L，血，血 小板小板200109/L200109/L。本例最可能诊断为。本例最可能诊断为 A A肝硬化脾功能亢进肝硬化脾功能亢进 B B急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病 C C慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 D D类白血病反应类白血病反应 E E骨髓纤维化骨髓纤维化 2003 By Default! A Free sample background from 答案：答案：C C 试题点评：慢性粒细胞白血病以脾肿大为最显试题点评：慢性粒细胞白血病以脾肿大为最显 著的体征，该病例又有白细胞的增高，故应考著的体征，该病例又有白细胞的增高，故应考 虑慢性粒细胞白血病。虑慢性粒细胞白血病。 2003 By Default! A Free sample background from 四 鉴别诊断 1 . 类白血病反应 1，1 可找到各自的病因，并随原发病治愈而自行缓解。 1，2 其脾大常不如CML显著， 1，3 骨髓增生程度比较轻，一般以成熟阶段的中性粒细 胞为主，NAP反应强阳性，无Ph染色体，嗜酸性粒 细胞和嗜碱性粒细胞不增多。 1，4 血小板和血红蛋白量大多正常。 2003 By Default! A Free sample background from 中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显增高见于中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显增高见于 A A慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 B B类白血病反应类白血病反应 C C急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病 D D急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 E E淋巴瘤淋巴瘤 2003 By Default! A Free sample background from 2 其他脾肿大性疾病 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、 脾功能亢进等均有脾大。但各病均有原发病的 临床特点，血象及骨髓象无CML的改变，Ph 染色体阴性等。 四 鉴别诊断 2003 By Default! A Free sample background from 3 骨髓纤维化 3,1 骨髓纤维化病人外周血白细胞数一般少于CML，且波动不 大。 3, 2 NAP阳性。 3,3 幼RBC持续存在于外周血中，RBC形态异常，常有泪滴样 RBC 3,4 骨髓穿刺往往发生“干抽”，骨髓活检可见纤维化病变。 骨纤血象骨纤活检 幼红 原始 四 鉴别诊断 2003 By Default! A Free sample background from 五 治 疗 26 CMLCML的治疗发展历程的治疗发展历程 姑息性治疗治愈性治疗 亚砷酸 脾照射 羟基脲 干细胞移植 联合化疗 -干扰素 伊马替尼 达沙替尼，尼罗替尼 马利兰3 19641975198319992005 Hehlmann et al., Lancet, 2007 2003 By Default! A Free sample background from 五 治 疗 （一）紧急处理白细胞淤滞症（leukostasis) 1) 血细胞单采清除 2) 化疗前短期预处理：口服羟基脲 3) 防治高尿酸血症肾病 4) 防治DIC： 5) 纠正酸中毒、电解质 紊乱并发症。 CS-3000白细 胞分离机 2003 By Default! A Free sample background from 五 治 疗 （二） 化学治疗 1羟基脲（hydroxyurea） 1,1 为S期特异性抑制DNA合成的药物 1,2 特点: 起效快(2-3天)，持续时间较短。与烷化剂无交叉耐药性。 骨髓的抑制作用轻；停药后能较快恢复，但仍需经常检查 血象，以便调整剂量。 用法：常用剂量为3g/d，每日2次口服。待白细胞减至 20109/L左右时，剂量减半。降至10109/L时，改为小剂量 （0.51g/d ）维持治疗。 2003 By Default! A Free sample background from 男性，男性，3030岁，全身乏力，低热、伴左上腹肿块半年岁，全身乏力，低热、伴左上腹肿块半年 。肝肋下。肝肋下2cm2cm，脾肋下，脾肋下7cm7cm，化验：血红蛋白，化验：血红蛋白80g/L80g/L ，白细胞，白细胞140109/L140109/L，血小板，血小板100109/L100109/L，骨髓象原，骨髓象原 始粒细胞始粒细胞0.020.02，ph1ph1染色体阳性。正确的治疗为染色体阳性。正确的治疗为 A A大剂量抗生素抗感染大剂量抗生素抗感染 B B脾切除脾切除 C CHOAPHOAP方案化疗方案化疗 D D羟基脲口服羟基脲口服 E EVAPVAP方案化疗方案化疗 2003 By Default! A Free sample background from 答案：答案：D D 试题点评：脾肿大，骨髓象原始粒细胞试题点评：脾肿大，骨髓象原始粒细胞10%10% ，ph1ph1染色体阳性支持慢性粒细胞白血病，其染色体阳性支持慢性粒细胞白血病，其 化疗应选用羟基脲口服。化疗应选用羟基脲口服。 2003 By Default! A Free sample background from 2白消安（busulfan，马利兰） 1) 起效慢(2-3周)，但持续时间较长(2-4周)。 2) 初始剂量为46mg/d，口服。 3) 还可能促使慢性期提前急变。 五 治 疗 2003 By Default! A Free sample background from 3靛玉红（indirubin） 1) 从中药中提取的样品。剂量为150300mg/d，tid 2) 疗效与白消安接近，对急变期无效。 4小剂量阿糖胞苷 1530mg/(m2d)，静滴， 五 治 疗 2003 By Default! A Free sample background from （三） -干扰素（ interferon-, IFN-） 1. 机制： （1）抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子（IRF）的基 因表达，从而影响自杀因子 (Fas)介导的凋亡； （2）还可增加Ph阳性细胞 HLA分子的表达，有利于APC 和T细胞更有效地识别。 五 治 疗 2003 By Default! A Free sample background from （三） -干扰素（ interferon-, IFN-） 2. 用法：剂量为300 500万U/d，IH or IM，每周37次， 持续数月至数年不等。 3. 疗效： IFN-能使50%70%的患者获血液学CR； 10%26%的患者可获显著细胞遗传学缓解 。 4. 常见不良反应：畏寒、发热、疲劳、厌食、恶心、头痛 、肌肉及骨骼疼痛。部分患者需减量，约25%患者因无 法耐受而停药。 五 治 疗 2003 By Default! A Free sample background from （四）甲磺酸伊马替尼（Imatinib） BCR/ABL 融合基因 STI571 1. 机制：酪氨酸激酶抑制剂，降低 P210蛋白的酪氨酸激酶活性，切 断CML发病主要环节。 2. 治疗剂量：400600mg/d 3. 疗效：血液学有效率可达98%， 4. 不良反应：多轻微 5. 存在问题：价格昂贵 25500元/月 维持治疗时间？ 2003 By Default! A Free sample background from allo-HSCT是目前治疗根治CML的标准方法， 移植应在CML慢性期缓解后尽早进行；以45岁以下为宜。 移植成功者，其35年无病生存率为60%。 移植方式： allo-HSCT、auto HSCT、 CBT (五) 造血干细胞移植 2003 By Default! A Free sample background from (六)、脾放射和脾切除 目前脾区放射偶用于伴有胀痛的巨脾以缓解症状。曾 研究脾切除作为治疗方法之一，但脾切除后既对慢性期无 作用，也不能阻止急性变，更不能延长生存期，故目前多 已弃用。 五 治 疗 38 附附:2008NCCN CML :2008NCCN CML 治疗指南治疗指南 1 1 推荐伊马替尼作为推荐伊马替尼作为CMLCML的一线治疗的一线治疗 2 2 干扰素不再推荐作为干扰素