_在糖尿病肾病中的应用课件

ACEI 在糖尿病肾病中的应用 中山大学第一附属医院肾科 世界各国糖尿病患病率预测 预测患病率(百万) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 非洲美洲东地中海欧洲东南亚 西太平洋 年份199520002025 World Health Organization, 1997. 欧洲：糖尿病致ESRD的发病率 Raine AEG. Diabetologia 1993;36:1099-1104. 新病人数 5000 4000 3000 2000 1000 0 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1990 年 内 容 糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 为什么用？ ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？ 存在的问题及对策 积极降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？ 内 容 糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 为什么用？ ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？ 存在的问题及对策 积极降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？ 糖尿病肾病病理改变(1) 糖尿病肾病病理改变(2) 糖尿病肾病病理改变(3) 糖尿病肾病病理改变(3) 糖尿病肾病发病机制（1） 血流动力学改变 高糖、高胰岛素血症等 肾血流量 GFR 肾小球滤过屏障的改变 GBM中硫酸蛋白聚糖 电荷屏障受损 高糖导致肾小球硬化的分子机制 High glucose-induced tissue injury HG AGE-R MAPK ECM Accumulation apoptosis proliferation Nucleus Altered Gene Transcription ROS cytoplasm TGF-b1ECM Modified from Ha H 151:2367-2372. 主要扩张出球小动脉 肾小球肾小球囊 入球小动脉 出球小动脉 肾小球囊内压 白蛋白排出率 ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张 ACEI的其他作用： 1. 改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。 ACEI 阻断了A生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白 滤过 2. 减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 A刺激肾小球系膜细胞增生 ECM产生过多 A刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少 ECM降解减少 ACEI阻断了A的上述作用，减少ECM蓄积 糖尿病肾损害的临床与病理联系 分 期 GFR UAE 血压 主要病理改变 期 肾小球高滤过期 正常 正常 - 肾小球肥大 期 间断白蛋白尿期 或 休息正常 肾小球系膜基质 正常 运动后 正常 增宽，GBM增厚 期 早期糖尿病肾病期 大致 持续 正常 上述病变加重 正常 尿蛋白(-) 或 期 临床糖尿病肾病期 渐 尿蛋白(+) 上述病变更重 大量蛋白尿 部分肾小球硬化 期 肾功能衰竭期 大量蛋白尿 肾小球硬化荒废 逐渐 肾小球毛细血管高压 肾小球对大分子物质通透性 蛋白质在近端曲管被浓缩 大量蛋白质被肾小管重吸收 内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积 刺激炎症和血管活性基因 成纤维细胞增殖间质炎症反应 合成细胞外基质 肾疤痕化 图. 蛋白尿促进肾损害的机理 高血压蛋白尿 肾小球损伤肾小管损伤 GFR降低 高血压、蛋白尿与GFR降低之间的关系 蛋白尿与 糖尿病肾病 蛋白尿与肾衰发病率关系 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 2型糖尿病 1型糖尿病 肾衰发生率(%) 蛋白尿发生后 (年) Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134. 0.0 0.5 1.0 510 确诊后时间 (年) 生存率 尿白蛋白浓度 (g/mL) 15 16-40 41-200 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 是是2 2型糖尿病患者死亡的危险因子型糖尿病患者死亡的危险因子 2型糖尿病中高血压/蛋白尿与死亡率关系 死 亡 率 1,000 500 0 P- H- P- H+ P+ H- P+ H+P- H-P- H+ P+ H- P+ H+ 男性女性 Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312. 蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功 能恶化的主要危险因子，与患者死亡率密 切相关。 PARADE(Proteinuria,Albuminuria,Risk Assessment,Detection,Elimination) 报告认为: 降压药物应同时具备降血压和减少蛋 白尿的双重功效 常用降压药对尿微量白蛋白 的降低作用比较* 0.40 0.20 0.00 -0.20 -0.40 -0.60 ACE抑制剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 对照 蛋白尿 白蛋白尿 与基线比的对数改变 相比钙通道阻滞剂，p130/85mmHg 列入药物治疗 BP140-159/90-99mmHg 与非DM重度高血压(BP180/110mmHg) 同等治疗 美国JNC V 1999 WHO国际高血压协会 中国高血压防治指南 糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？ * 从微量白蛋白出现即开始应用 * 用药目的： 降低系统高血压 减少尿蛋白 延缓肾损害进展 * 近期的临床研究证实: 蛋白尿较基 线水平降低30%可显 著延缓肾病的进 展 内 容 糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用 ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 血压控制的目标 蛋白尿的目标 存在的问题及对策 严格降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？ 严格降压安全吗？ 进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症， 降低心血管系统的长期益处? 过去5年发表的文献（包括HOT与UKPDS38） 均表明: 在2型糖尿病合并高血压的病人中,血压降至 309 mol/L(3.5mg/dL)时应用ACEI应谨慎 终末期肾病能否应用ACEI * 保护残留肾功能的重要性 * ACEI应当使用，但需密切监测血钾 The current practice of avoiding ACE inhibitors in severe renal failure, to prevent further renal impairment and hyperkalaemia, is no longer justified. (Ruggenenti P, Lancet 1999,354:359) 严重肾衰患者应避免使用ACE抑制剂以防止进一 步肾损害和高钾血症的作法已不再是正确的。 DN患者ACEI的应用策略: 开始ACEI治疗 血肌酐无变化血肌酐增加大 于或等于50% 逐渐调整药物 剂量直到血压 达到130/85 达到目标血压血压达不到控制目标 23周后复查 血肌酐 继续应用ACEI;或加其它 降压药,控制到目标血压 排除低灌注状态 34周后查电 解质、血肌酐 血肌酐增加30%2-3周后复查肌酐和电解质 若稳定,每年复查 1次;如果有 低灌注状态,检 查间隔应缩短 将ACEI用量减半 或加其它降压药 控制到目标血压 4周后复查;如果 稳定,1年复查1 次;如果30%, 停用ACEI改用 其它药物控制 血压 若肌酐增加 30%,血压达到 目标,每年复查 1次肌酐 如果肌酐增加30%, 血压没有达到控制目标 加其它药物使血压达到 目标 3-4周后复查血肌酐 如果肌酐增加30%,ACEI减 50%的量,并加用其它降压药 做血管造影排除 双侧肾动脉狭窄 血肌酐30%,无电解质改变 12周后电解质和肌酐 微白蛋白尿血压超过目标值 总 结 糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用 ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 血压的目标 蛋白尿的目标 存在的问题及对策 严格降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？ ARB的作用机制 血管收缩 血压调节 醛固酮分泌 缓激肽 P物质 脑啡肽 胃促胰酶 CAGE Cathepsin G 交感神经激活 血管紧张素原 A I A II ARB 非-ACE* ACE 无活性的碎裂片段 肾素 AII受体 (AT1亚型) Effects of AT1-receptor blockade on vascular tone and cell growth under consideration of the additional effects of the AT2-receptor Losartan Valsartan Irbesartan Candesartan ANG II ANG II AT2 Vasoconstriction Growth Growth Differentiation Regeneration Vasodilation？ Vasodilatation Growth inhibition ACEI与ARB比较 ARB 完全阻滞Ag II生成（ ACE和非ACE） 只阻滞AT1受体 不阻滞AT2、AT3、AT4 受体 不发生咳嗽 无Ag II、Ald逃逸 ACEI 只阻滞ACE途径生成 AgII 抑制所有AT1、AT2、 AT3、AT4受体效应 咳嗽相对常见 Ag II、Ald逃逸 氯沙坦对2型DM和肾病患者肾功能 和心功能的保护作用 BARRYM.BRENNER，MD et al N Engl J Med，Vol .345，No.12，2001 方法： 随机、双盲研究， 3.4年 1513名 2 型 DM 合并肾病的患者纳入研究 随机分为氯沙坦组 ( 50 to 100mg/d ) 和安慰剂组 结果: 血Ccr升高2倍的发生率25% ( P=0.006 ) 终末期肾病28% ( P=0.002 ) 蛋白尿35% (P 0.001) 对死亡率无影响 氯沙坦组主要终点事件16%( P=0.02 )， 结 论 v 氯沙坦对2型DM合并肾病患者的肾功能有 明显的保护作用 PRIMEPRIME 2 2型糖尿病肾病病程型糖尿病肾病病程 PRIME 早期 晚期 终末期 肾脏疾病 IRMA 2IDNT microalb protein ESRD 心血管患病率和死亡率 预防预防保护保护 Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878. Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860. lIRMA2 明确伊贝沙坦是否能预防或减慢早期的2 型糖尿病肾病患者从微量白蛋白尿进展到明显 的肾脏疾病的进程 方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照，2年 590名2型 DM患者（无DN)纳入研究 随机分成伊贝沙坦150mg/d组 (n=194) 300mg/d组 (n=195) 安慰剂组 (n=201) 结果: 分 组 2型DM肾病的发生率 安慰剂组 (14.9%) 伊贝沙坦150mg组 9.7%(P=0.08) 300mg组 5.2%(P 0.001) lIDNT 比较伊贝沙坦、氨氯地平和对照 组对2型糖尿病肾病晚期患者的肾病 进展、总患病率和心血管事件死亡 率的作用 方法：随机、双盲，为期2.6年 1715名 2 型DM合并肾病患者被纳入研究 随机分为伊贝沙坦组(300mg/d) 氨氯地平组 (10mg/d) 安慰剂组 BP控制目标为135/85mmHg