大环内酯类41氨基糖苷类42四环素氯霉素类_1课件

第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽 类抗生素 第一节 大环内酯类抗生素 n常用做需氧G菌、G球菌和厌氧球 菌等感染的首选药，以及对内酰 胺类抗生素过敏患者的替代品。 n50年代发现了第一代药物红霉素，后 因抗菌谱窄、不良反应大、耐药性等问题 ，70年代起又陆续发展了第二代半合成大 环内酯类抗生素，最具代表性的是克拉霉 素和阿奇霉素，由于具有良好抗生素后效 应(post antibiotic effect,PAE)现已广 泛用做治疗呼吸道感染的药物。由于细菌 对大环内酯类耐药性日益盛行，促使人们 加紧开发第三代大环内酯类，目前已发现 第一个不引起耐药的酮基大环内酯抗生素 ，并受到临床的普遍关注。 n分类： n1、14元大环内酯类，包括红霉素 (erythromycin)、克拉霉素 (clarithromycin)、罗红霉素 (roxithromycin)等。 n2、15元大环内酯类，包括阿奇霉素 (azithromycin)。 n3、16元大环内酯类包括麦迪霉素 (medecamycin)、吉他霉素 (kitasamycin)、螺旋霉素 (spiramycin)等。 n一、抗菌作用及机制 n1、抗菌谱窄，第一代药物主要对大多 数G菌、厌氧球菌、部分G菌有强大 抗菌活性，对军团菌、弯曲菌、支原 体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆 菌等也具有良好作用。对产生内 酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有一定抗菌 活性。 n2、第二代药物扩大了抗菌范围，增加和提 高了对G菌的抗菌活性。 n3、为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。 n4、机制与细菌核糖体50S亚基结合， 细菌Pr合成。 n林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖 体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或 相近，故合用时可能发生拮抗作用，也易 使细菌产生耐药。 n二、耐药机制 n1、产生灭活酶酯酶、磷酸化酶、 葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 。 n2、靶位结构改变 n3、摄入减少和外排增多 n三、药动学 n吸收红霉素不耐酸，易被破坏， 口服吸收少，故临床一般服用其肠衣 片或酯化物，其他各种红霉素制剂均 能口服吸收，但肠溶型药物生物利用 度较差。 n代谢红霉素主要在肝脏代谢。 n红霉素(erythromycin) n特点： n1、对G菌金葡菌(包括耐药菌)、 表皮葡萄球菌、链球菌等抗菌作用强， 对部分G菌如脑膜炎奈瑟菌、淋病 奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布 鲁斯菌、军团菌等高度敏感。对某些螺 旋体、肺炎支原体、立克次体和螺杆菌 也有抗菌作用。 n2、抗菌效力不及青霉素，临床常用于治疗 耐青霉素的金葡菌感染和对青霉素过敏者 ，还用于上述敏感菌所致的各种感染，也 能用于厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原 体、肺炎衣原体等非典型病原体所致的呼 吸系统、泌尿生殖系统感染。 n3、不良反应主要为胃肠道反应，少数肝损 害，过敏性药疹等。 n红霉素常用的剂型有： n乳糖酸红霉素主要用做静脉滴注 给药。高浓度滴注时可发生静脉炎。 n依托红霉素又称无味红霉素，耐 酸，吸收好，口服后在体内释放出红 霉素。胃肠道反应较红霉素轻，但肝 损害较红霉素强。 n硬酯酸红霉素对胃酸稳定。不良 反应同红霉素。 n琥乙红霉素无味，对胃酸稳定， 口服后在体内释放出红霉素。肝损害 较依托红霉素轻。 n除克拉霉素和阿奇霉素外，其他大环 内酯类抗生素均与红霉素相似。 n克拉霉素(clarithromycin) n特点： n1、对酸稳定，口服吸收迅速完全。 n2、首过消除明显。 n3、抗菌活性强于红霉素。 n4、不良反应发生率较红霉素低。 n阿奇霉素(azithromycin) n特点： n1、口服吸收快。t12 3548h，为大 环内酯类中最长者，每日仅需给药一 次。 n2、抗菌谱较红霉素广，增加了对G 菌的抗菌作用。 n3、不良反应轻。 第二节 林可霉素类抗生素 n包括林可霉素(lincomycin，洁霉素， 林肯霉素)和克林霉素(clindamycin， 氯林可霉素，氯洁霉素)。两药具有相 同的抗菌谱和抗菌机制。 n【抗菌作用及机制】 n两药的抗菌谱与红霉素相似。对G菌具有 较强的抗菌作用，包括耐青霉素G金葡菌、 各型链球菌、肺炎球菌和白喉杆菌等G杆 菌均对两药敏感。 n对各种厌氧菌包括脆弱拟杆菌亦有良好抗 菌作用，人型支原体、沙眼衣原体对两药 敏感，它们对恶性疟原虫和弓形体亦有一 定作用。但G菌对两药耐药。 n作用机制与大环内酯类相同。 n【体内过程】 骨组织中的药物浓度高。 n【临床应用】 主要用于厌氧菌，包括脆弱类杆菌、 产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口 腔、腹腔和妇科感染。治疗需氧G菌 引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感 染及败血症、心内膜炎等。对金葡菌 引起的骨髓炎为首选药。 n【不良反应】 n1、胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻 。长期用药也可引起二重感染、伪膜 性肠炎。 n2、过敏反应皮疹、药热，也可出 现一过性中性粒细胞减少和血小板减 少。 n3、其他偶见黄疸及肝损伤。 第三节 多肽类抗生素 n一、万古霉素类 n包括万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素 (norvancomycin)和替考拉宁(teicoplanin) 。 n【抗菌作用及机制】 G强大杀菌作用，尤其是MRSA和MRSE 。 抗菌作用机制是与细胞壁前体肽聚糖结合 ，阻断细胞壁合成。 n【耐药性】 近年来，耐万古霉素肠球菌(VRE)正在 增多。 n【临床应用】 仅用于严重G菌感染。 n【不良反应】 万古霉素和去甲万古霉素毒性较大， 替考拉宁较小。 n二、多粘菌素类 n多粘菌素B(polymyxin B)、多粘菌素 E(polymyxin E，colistin，抗敌素) 和多粘菌素M(polymyxin M)。 n【药理作用及机制】 G杆菌具有强大抗菌活性。 机制主要作用于细菌胞浆膜。 导致膜通透性增加，使细菌细胞内重 要物质外漏而造成细胞死亡。 n【耐药性】 不易耐药，一旦出现则有交叉耐药。 n【临床应用】 主要用于治疗铜绿假单胞菌、G杆菌 引起的感染。 n【不良反应】 毒性较大。 n三、杆菌肽类 第四十一章 氨基糖苷类抗生素 n包括两大类： n1、天然如链霉素(streptomycin)、 卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素 (tobramycin)、大观霉素 (spectinomycin)、新霉素(neomycin)、 庆大霉素(gentamicin)、小诺霉素 (micronomicin)。 n2、半合成品如阿米卡星(amikacin) 、地贝卡星(dibekacin)、阿贝卡星 (arbekacin)等。 n本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐。 与内酰胺类抗生素合用时不能混 合于同一容器，否则易使氨基糖苷类 抗生素失活。 n一、抗菌作用和机制 n氨基糖苷类抗生素抗菌谱相似，G 杆菌、杀菌剂。 nT.B链霉素、卡那霉素。 n抗菌机制细菌Pr合成。 n在碱性环境中抗菌活性。 n二、耐药机制 n1、产生钝化酶(modifying enzyme) 乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶。 n2、膜通透性的改变由于外膜膜孔 蛋白结构的改变，降低了对氨基糖苷 类抗生素的通透性，菌体内药物浓度 下降。 n3、靶位的修饰细菌核糖体30S亚 基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被 替代。 n三、体内过程 n口服难吸收。多采用肌内注射，吸收 迅速而完全，Tpeak为0.52h。 n在肾皮质、内耳淋巴液浓度高。 n在体内并不代谢。主要以原形经肾小 球滤过。 nt12约23h。 n四、临床应用 n主要用于敏感G杆菌所致的全身感染 。 n利用该类药物口服不吸收的特点，可 以治疗消化道感染、肠道术前准备、 肝昏迷用药。 n链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药 物。 n五、不良反应 n1、耳毒性前庭神经和耳蜗听神经损伤。 n该毒性能影响子宫内胎儿。 n为防止和减少本类药物耳毒性的发生，用药 中应经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆 症状。定期做听力仪器检查。 n避免与其他有耳毒性的药物合用，如万古霉 素、强效利尿药等。 n镇静催眠药、有镇静作用的其他类药因可抑 制病人的反应性，合用时也要慎重。 n2、肾毒性表现为蛋白尿、管型尿、血 尿等，严重时可导致无尿、氮质血症和肾 衰。其发生率依次为新霉素卡那霉素 庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米 星链霉素。 n为防止和减少肾毒性的发生，临床用药时 应定期进行肾功能检查。有条件的地方应 做血药浓度监测。 n避免合用有肾毒性的药物，如强效利尿药 、第一代头孢菌素类、万古霉素等。 n3、神经肌肉麻痹可引起心肌抑制 、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。 抢救时应立即静注新斯的明和钙剂， 其他措施同抢救休克。 n4、过敏反应皮疹、发热、血管神 经性水肿、口周发麻等常见。链霉素 可引起过敏性休克，其发生率仅次于 青霉素，防治措施同青霉素。 n六、常用氨基糖苷类抗生素 n链霉素(streptomycin) n【抗菌作用】 nG菌、杀菌、结核杆菌作用强大(最 早的抗结核药)。 n【临床应用】 n1、鼠疫、土拉菌病首选。 n2、感染性心内膜炎青链 n3、感染性心内膜炎预防青链 n4、T.B联用其他抗T.B药。 n【不良反应】 n1、耳毒性头晕、耳鸣、永久耳聋 等。 n2、肾毒性轻。 n3、过敏反应皮疹、药热、过敏休 克。 n4、NM阻断 n庆大霉素(gentamicin) n特点： n1、治疗G杆菌感染。 n2、可与青霉素或其他抗生素合用，协同治 疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球 菌、葡萄球菌或草绿色链球菌感染。 n3、术前预防和术后感染。 n4、不良反应主要有耳毒性、肾毒性和神经 肌肉阻滞，偶可发生过敏反应。 n阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素) n特点： n1、是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素 ，对G杆菌和金葡菌均有较强的抗菌 活性，作用较庆大霉素弱。 n2、对肠道G杆菌和铜绿假单胞菌所 产生的多种氨基糖苷类灭活酶稳定。 n3、耳毒性大于庆大霉素，肾毒性低于 庆大霉素。 第四十二章 四环素类及氯霉素类 抗生素 第一节 四环素类 n为酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定 ，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐 酸盐。 n1、天然四环素类四环素、土霉素、金 霉素、地美环毒(去甲金霉素)。 n2、半合成四环素类美他环素(甲烯土 霉素)、多西环素(强力霉素，脱氧土霉素) 、米诺环素(二甲胺四环素)。 n【抗菌作用特点】 n本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和 临床应用均较相似。药物的抗菌活性 为：米诺环素多西环素美他环素 地美环素四环素土霉素。 n【作用机制】 n与30S亚基结合细菌Pr合成。 n【耐药性】 n四环素、土霉素之间为完全交叉耐药 ，但是对天然四环素耐药的细菌对半 合成四环素可能仍敏感。 n耐药性产生的机制： n1、药物促进细菌核糖体保护蛋白基因 (如tetM等)表达增强。 n2、阻碍四环素类药物进入菌体内。 n3、细菌产生四环素类药物泵出基因。 n4、细菌产生灭活酶。 n四环素(tetracycline) n【抗菌特点】 n广谱，对G菌的抑制作用强于G菌。对 伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、 结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。 n【体内过程】 n食物中的Fe2、Ca 2、Mg 2、Al 3等金 属离子可与药物络合而影响吸收。可沉淀 在新形成的牙齿和骨骼中。 n【临床应用】 n1、立克次体感染(斑疹伤寒、Q热和恙 虫病等)，首选四环素类药物。 n2、支原体感染(支原体肺炎和泌尿生殖 系统感染等)，首选四环素类或大环内 酯类。 n3、衣原体感染(鹦鹉热、沙眼和性病性 淋巴肉芽肿等)以及某些螺旋体感染(回 归热等)，首选四环素类或青霉素类。 n4、四环素类药物还可首选用于鼠疫、 布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌感染引 起的消化性溃疡等。 n5、使用四环素类药物时，首选多西环 素。 n【不良反应及禁忌证】 n1、胃肠道刺激：P.O恶心、呕吐 、腹泻等。 n2、二重感染(superinfections) n3、对骨骼和牙齿生长的影响：与新形 成的骨骼和牙齿中沉积的钙离子结合 牙齿黄染，牙釉质发育不全，抑制 婴儿骨骼发育。 n孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用 四环素和其他四环素类药物。 n4、其他：长期大剂量严重肝损伤或 加重原有肾损伤。偶见过敏反应，并 有交叉过敏。光敏感反应、前庭反应 等。 n多西环素(doxycycline，强力霉素) n特点： n1、抗菌谱与四环素相同，抗菌活性比 四环素强210倍。强效、速效、长效 。 n2、临床应用大致与四环素相同。 n米诺环素(minocycline，二甲胺四环 素) n抗菌活性最强。 n抗菌谱与四环素相似。 第二节 氯霉素类 氯霉素（chloramphenicol) n【抗菌特点】 n广谱G、G nG菌强，尤伤寒杆菌强。 n对立克次体、衣原体、支原体也有抑制作 用。 n【作用机制及耐药性】 n与细菌核糖体50S亚基结合Pr合成 。 n耐药性产生较慢。 n【临床应用】 n一般不作为首选药物。 n1、耐药菌诱发的严重感染：作为备选 药物。 n2、伤寒：一般不作为首选，而多选用 氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。 n3、立克次体感染。 n4、其他：眼科的局部用药。 n【不良反应】 n1、骨髓造血机能 (1)可逆性血细胞减少与剂量、疗程有关 。贫血、白细胞减少症或血小板减少症。 (2)再生障碍性贫血与剂量、疗程无关。 n2、灰婴综合征 循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮 肤苍白和发绀。 n3、其他 二重感染、胃肠反应、过敏反应等。 n【注意事项】 n1、监测血象： n2、药物相互作用氯霉素抑制肝药 酶活性。 n3、其他肝肾功能减退、G6PD 缺陷者、婴儿、孕妇、哺乳期妇女慎 用。用药时间不宜长。 n甲砜霉素 n抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似。其 抗菌机制、主要适应证及主要不良反