免疫性疾病（幼年类风湿性关节炎）课件

幼年类风湿性关节炎 概 述 自身免疫性反应是由于不同病原诱导的宿主异常免 疫反应，将自身组织和细胞作为靶向。如果此种反应非 常强烈，引起组织严重和持久的结构和功能破坏，出现 临床症状，则称为自身免疫性疾病。 风湿性疾病是一组病因不明的自身免疫性疾病，因 其主要累及不同脏器的结缔组织和胶原纤维，故曾被称 为结缔组织病和胶原性疾病。 其发病机制有着共同的规律：感染原刺激具有遗传 学背景（多基因遗传）的个体，发生异常的自身免疫反 应。 幼年类风湿关节炎是以慢性关节炎为特征的 儿童疾病。在国外的发病率约为113/10万。 JRA不同于成人类风湿关节炎，它比成人类风 湿性关节炎有更多、更突出的全身症状，但多数 患儿预后良好，仅约20%患儿可能留下关节永久 损害及严重残疾。 JRA在岁以内相对罕见，其他各年龄组均可 发生，但各种类型又有其相对集中的年龄： 类风湿因子（RF）阳性多关节炎和少关节炎 型多发生于年长儿（岁）； RF阴性多关节炎和全身型可发生在任何年龄 ； 少关节炎型多发生在岁以内，8岁男孩 的少关节炎可能是幼年强直性脊柱炎（JAS）早期 表现。 各亚型间性别比例也不尽相同： 多关节两型与少关节型患儿中以女性居多， 少关节型（或JAS早期）以男孩为主， 而全身型JRA患儿男女比例较为接近。 【病因与发病机理】 JRA病因不清，与感染诱发易感人群产生异常 的免疫反应有关： （一）感染因素 病毒感染、肺炎支原体、沙 眼衣原体、细菌感染诱发有关。 （二）遗传因素 遗传特性决定了个体在一定 条件下是否发生异常免疫反应及反应类型、程度 。特别是人类白细胞抗原（HLA）。如少关节型 HLA-B27阳性率达75% ，HLA-A2与儿童早期发作的 JRA有关。 （三）免疫因素 部分患儿血清和关节滑膜液 中存在自身抗体；关节滑膜液中有IgG包涵体和 类风湿因子吞噬细胞；血清免疫球蛋白上升；外 周血CD4+T细胞克隆扩增；炎症性细胞因子明显 增高等。 （四）其他因素 寒冷、潮湿、疲劳、营养不 良、外伤、精神因素均可能与发病有关。 【病因与发病机理】 【病理】 早期病变关节呈非特异性水肿、充血、纤维蛋白渗出、 淋巴细胞和浆细胞浸润，反复发作后滑膜组织坏死、或纤 维组织增厚呈绒毛状向关节腔突起，附着于软骨上并向软 骨延伸形成血管翳，从而破坏关节软骨；反复、连续的炎 症侵蚀关节软骨，致关节面粘连融合，并被纤维性或骨性 结缔组织所代替，导致关节僵直、变形；受累关节周围可 以发生肌腱炎、肌炎、骨质疏松、骨膜炎。 淋巴结呈非特异性滤泡增生和生发中心增多；胸膜 、心包膜及腹膜可见纤维性浆膜炎；皮疹部位毛细血管 有炎症细胞浸润，皮下小结中心为坏死组织、纤维素和 免疫复合物以及增生的纤维细胞、肉芽肿；眼部病变可 见虹膜睫状体炎及肉芽肿样浸润。 【病理】 【临床表现】 （一）全身型幼年类风湿性关节炎（systemic onset juvenile rheumatoid arthritis，Sys-JRA） 又称急性发作型（Still型），约 占JRA患儿的 20%。 发热是全身型的突出特征。每日12次体温升高， 达3940，每天体温可降至正常或接近正常，患儿发热时表 现出重病容，热退后玩耍如常。发热可续数周，甚至数月。 皮疹是Sys-JRA另一特征，约95%患儿发生。一般在高热 时出现，热退后消失，不留痕迹，皮疹多呈淡红色斑点， 或环形红斑，见于身体任何部位包括手脚心，偶在皮肤抓 伤后出现搔痒。 关节表现可以是典型的关节炎，或只有关节痛。全身 症状突出时关节症状常被忽视，一般在高热时疼痛更加明 显，而热退时关节症状随之改善。 多数患儿心包炎和胸膜炎病变轻微，肝、脾、淋巴 结常有不同程度肿大，类似恶性疾病。 其他：弥漫性血管内凝血综合征是全身型JRA潜在的 致死性并发症；可发生严重腹痛，可能是肠系膜淋巴结 病变或腹膜炎引起的症状；中枢神经病变可表现为惊厥 ，行为异常，有时也见脑电图异常；肺部病变以间质改 变为主。 （二）类风湿因子阴性多关节型JRA（seronegative polyarticular juvenile rheumatoid arthritis） 女孩多见，约25%30%JRA患儿在发病的几个月内出 现多关节炎（5个以上），而无明显全身性表现，且RF检测 阴性。病变关节除脊柱关节外几乎所有的关节均可受累，手 足掌的小关节、颈椎，髋关节受累也不少见。关节症状多表 现为肿胀、疼痛、发热、触痛、活动障碍、晨僵。病变关节 一般不发红。关节腔内可有大量渗出，明显骨膜炎症将使关 节症状非常突出。 本型关节外表现没有全身型JRA突出，但在疾病 活动期也可有低热、全身不适、激惹、生长滞缓、轻度 贫血及很少见的类风湿结节。 活动性关节炎可持续数月，数年，也可在几乎完 全缓解后再发。80%90%的患儿最终缓解或仅存留轻微慢 性病变，很少造成永久的损伤。 （三）类风湿因子阳性多关节型JRA（seropositive polyarticular juvenile rheumatoid arthritis） 女孩多见，只有约10%JRA表现为多关节炎伴类风湿 因子（RF）阳性。多数人在疾病活动时RF呈高效价阳性结果 。RF阳性患儿年龄多在岁以上，关节病变形式与RF阴性型 多关节炎及成人类风湿关节炎类似。本型至少有50%左右的患 儿发生严重关节炎，出现关节破坏，本型容易发现皮下类风湿 结节，少数还发生类风湿性血管炎。本型患儿HLA类型与成人 类风湿性关节炎有很大程度一致性，如HLA-DR4阳性率均增高 。全身症状可见低热，不适，体重下降，生长延迟等。 （四）少关节型JRA（pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis） JRA患儿中有40%50%左右在病初6个月内甚至整个 病程中仅限于一个或很少几个（个）关节受累，且通 常发生大关节病变，呈不对称分布。就关节炎表现而言少 关节型与多关节型并无差别，组织学改变均以滑膜炎症为 基础。临床上少关节型可进一步分为二型： 1少关节型JRA 本型以小女孩多见，约占JRA患儿的25%30%，以膝 、踝、肘大关节病变多见，手指小关节病变常以不对称形式 出现。髋关节受累少见，不会发生骶髂关节炎。关节炎持续 时间虽长，但程度一般较轻。其中的80%患儿在整个病程中 只有个关节受累，且关节功能始终良好。受累关节周围 的骨组织受刺激后过度增生，导致双腿长度不等而呈跛行， 若不注意给予理疗可能因关节周围组织挛缩，发生屈曲障碍 。 本型全身症状极少，主要并发症为慢性虹膜睫状体 炎。虹膜炎常隐匿起病，早期用裂隙灯检查才能诊断， 病变可以累及一只或双眼，若未及时控制病情将发生前 房疤痕、继发性青光眼、白内障、导致严重视力障碍或 失明。因此应强调定期眼科随访。虽慢性虹膜睫状体炎 后果严重，但大多数少关节型JRA患儿预后良好。 2少关节型JRA 本型男孩居多，年龄常大于岁，约占JRA总数的 15%。该型常有髋、膝、踝等大关节受累、易出现髋关节 症状、肌腱附着处病变、HLA-B27抗原阳性及阳性家族史 。 随着病变的发展，部分患儿将累及脊柱，发生强直性脊 柱炎，而另一些患儿可能仅累及周围关节。因此国内学者 建议将以下肢关节病变为主、HLA-B27阳性及阳性家族史 、伴腰骶部疼痛、但无骶髋关节炎证据的少关节型患儿 先拟诊为强直性脊柱炎早期，以利于人们提高警惕，防止 漏诊。除强直性脊柱炎外，炎症性肠病（inflammatory bowel disease），Reiter病等早期均可以出现少关节型的临 床表现。 近年采用核磁共振（MRI）技术能更为敏感地早期诊 断骶髋关节炎。结合病史、HLA鉴定、腰骶疼痛、肌腱附 着处炎症、家族史及MRI检查可以对强直性脊柱炎早期与 少关节型JRA进行早期鉴别诊断。 少关节型JRA中部分患儿发生有自限的急性虹膜睫 状体炎，但很少发生永久性视力损害。少关节型病变若不 属于强直性脊柱炎、Reiter氏病、炎症性肠病的早期表现则 很少伴有其它全身症状。 临床类型 相对 发病 率 女/男 比率 发病年 龄 受累关 节 实验室检 查 关节外表现 预后 全身发病 型 20%8/10 任何年 龄 多关节 ； 大/小关 节 ANA/RF （-） 高热，皮疹 ，肝脾肿大 ，白细胞增 高，多浆膜 炎 25%严重 关节炎 多关节炎I 型（RF阴 性） 25% 30% 8/1 任何年 龄 多关节 ；大/小 关节 ANA 25% /RF阴性 低热，轻度 贫血，不适 10-15%严 重关节炎 多关节炎 II型(RF阳 性) 10%6/1年长儿 多关节 ；大/小 关节 ANA75% /RF 100% 低热，贫血 ，不适，类 风湿性结节 50%严重 关节炎 少关节炎I 型 25%7/1幼儿 少关节 ；大/骶 、髂关 节 ANA 50%/ RF阴性 全身不适较 轻50%慢性虹 膜睫状体炎 10-20%严 重关节炎 ，视力障 碍 少关节炎II 型 15% 20% 1/10年长儿 少关节 ；大/骶 、髂关 节 ANA阴性 ， /RF阴性 ，HLA- B27+ 全身不适较 轻，5-10%急 性虹膜睫状体 炎 部分病例 发展为强 直性脊柱 炎 【辅助检查】 炎症反应的证据 血沉增快，急性期反应物（CRP、IL-1 和IL-6等）增高。 自身抗体 类风湿因子（RF)：阳性时提示严重关节病变及有 类风湿结节。阴性时仍有75%患儿能检出隐匿型RF。 抗核抗体（ANA） RF阴性多关节型JRA中约25%患 儿ANA阳性，RF阳性多关节型JRA近75%患儿ANA阳性 ，少关节型中约50%患儿ANA阳性，而少关节型及 全身型JRA患儿ANA极少阳性。一般而言，阳性以女孩 居多。ANA可能与少关节型JRA患儿发生慢性虹膜睫状 体炎有关。 其他检查 血常规 常见轻-中度贫血，外周血白细胞总数 和中性粒细胞增高，可伴类白血病反应。 线检查 疾病早期X线仅显示关节骨质疏松， 周围软组织肿胀，关节附近呈现骨膜炎。晚期才能 见到关节骨破坏，当关节严重破坏时邻近骨组织也 可能发生侵蚀，尤其是RF阳性病例，以手腕关节多 见。胸部X线还可显示全身型JRA患儿有胸膜炎或心 包炎所致心影扩大，以及风湿性肺病变。 关节液分析和滑膜组织学 可以鉴别化脓性关节 炎、结核性关节炎及其它少见病如类肉瘤病，滑膜 肿瘤等。 骨同位素扫描、超声波图像及MRI 对诊断关节病 变均有帮助。骨扫描有助于鉴别感染或恶性肿瘤。 超声波可以发现儿童关节炎时关节腔渗出和滑膜增 厚。MRI能比普通X线检查更敏感地发现较轻的软骨 破坏、早期骶髂关节炎和骨侵蚀。 【诊断与鉴别诊断】 JRA本身是一个除外诊断，要确诊JRA至少需要观察6周 以上，尤其是关节炎症状应有慢性、持续性的特征。 以少关节炎为表现的患儿应注意除外化脓性关节炎、结 核性关节炎、骨髓炎、莱姆氏关节炎。 全身症状多的JRA患儿应注意与系统性红斑狼疮、风湿 热、传染性单核细胞增多症及白血病、败血症等疾病鉴别。 【诊断与鉴别诊断】 有腰、骶部疼痛者要注意考虑儿童强直性脊柱炎、 炎症性肠病、Reiter综合征等病。 个别JRA患儿有严重的肺部病变时应注意与各型儿童 细菌性、病毒性肺炎鉴别。 【治疗】 治疗目的： 保存关节功能和尽可能减轻关节外症状； 对患儿及其家长进行心理支持，告诉其本病的慢性特 征，让患儿及其家长树立战胜疾病的信心，保证患儿正常 的生长发育。 一般治疗： 不主张过多的卧床休息，鼓励患儿适当活动，尽可 能象正常儿童一样生活。 采用医疗体育、理疗等减轻关节强直和软组织挛缩 。 为减少运动功能障碍，可于夜间入睡时以夹板固定 受累关节于功能位。 眼科治疗 要与眼科医师一道联合治疗JRA患儿虹膜睫状体炎， 对JRA患儿，尤其是少关节型患儿应每季度作一次裂隙 灯检查，局部使用皮质激素和阿托品可以有效控制眼部 的炎症。局部用药无效时也可以采用全身用药或局部注 射皮质激素。 药物治疗： 水杨酸制剂 水杨酸制剂以肠溶阿司匹林（ASP）为代表，推荐剂量 为每日6090mg/kg，分34次服。约14周内见效， 病情缓解 后使用剂量为1030mg/kg，维持疗程可达数月。副作用包括 肝毒性和严重胃肠道反应、呼吸性碱中毒和代谢性酸中毒。 赖氨匹林和精氨匹林是ASP新型制剂，疗效同ASP，副作 用较少。 非甾体抗炎药（NSAID） 许多解热镇痛药均有抗炎、抗风湿作用，鉴于它们 在化学结构上与甾体类药物（如肾上腺皮质激素）不同，因 此这类药物被统称为非甾体类抗炎药， ASP也属NSAID范畴 。现在还没有确切证据表明有另外那一种NSAID类药比ASP 更有效。 萘普生（每日1015mgKg，分2次）； 布洛芬（每日50mgkg，分23次）； 甲苯吡咯酸（Tolmetin, 每日2030mgkg，分34次）。 但这类药物决不能合用，共同的副作用为出血、胃肠道 反应、肝功能损害。 甲氨喋呤（Methotrexate, MTX） 近年认为MTX可以作为JRA患儿联合治疗的首选药 物，是抗叶酸制剂，其机理可能与抑制叶酸代谢、抗体合成 、白三烯生成及抑制IL-1活性等作用有关。主张早期使用， 以及用于NSAID治疗无效的全身型或RF阳性JRA。 MTX起效时间约312周，病情缓解后仍需维持一段 时间。MTX副作用包括不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶 升高、胃炎和口腔溃疡、消化性溃疡、贫血和粒细胞减少等 。 MTX治疗JRA的推荐剂量为每周10mgm2，良好监测 下可增加剂量至30mgm2周。长期使用可能会发生淋巴细 胞增殖性疾病；如B细胞淋巴瘤，EB病毒感染等。 羟基氯喹（Hydroxycloroquine） 临床观察发现部分类风湿关节炎患儿用抗疟药氯喹 治疗有效，但一直因担心其致视网膜不可逆损伤而特别 慎用于儿童。而羟基氯喹则比普通氯喹副作用少得多， 有人观察使用羟氯喹年以上未见眼部疾患发生。羟基 氯喹剂量为每日57mgkg。 肾上腺皮质激素（Corticosteroid） 皮质激素可以减轻JRA关节炎症状，但不能阻止关节 破坏。长期使用副作用较大，一旦停药将会严重复发。由于 JRA的慢性病程常致皮质激素应用数月、数年，其带来的严 重副反应将难以避免，因而除非其它药物宣告无效，一般避 免使用激素治疗。 本药用药指征：NSAID或其他治疗无效的全身型JRA ；虹膜睫状体炎局部治疗失败者。 激素用量： 泼尼松每日12mg/kg， 危重病例可用甲基泼尼松龙冲击，每日5mg/kg，连用 3天；以后每日2.5mg/kg，连用3天，后改为泼尼松1mg/kg口 服。 免疫抑制剂（immunosuppressives） 研究表明环磷酰胺（CTX）治疗成人类风湿性关 节炎有效，国内也有CTX治疗JRA的经验，但仍缺乏大系 列，严格对照的资料。一般不主张在症状轻，无生命危 险的JRA患儿中应用免疫抑制剂。有用环胞霉素A，硫唑 嘌呤治疗类风湿关节炎的报告，但其有效性与安全性均 需慎重评价。 柳氮磺胺吡啶 初用剂量10mg/kgd，最大量为 3050mg/kgd，约4周见效