利尿药和口服降血糖药物（ x页）课件

第十章 利尿药及合成 降血糖药物 Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs Introduction n从磺酰胺类的化合物发展 磺胺类利尿药 磺胺类降血糖药物 第一节 口服降血糖药 Oral Hypoglycemic Drugs 糖尿病 nDiabetes Mellitus n胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 n导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常 ，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征 “三多一少” n多尿、多饮、多食，消瘦 糖尿病分类 n原发性糖尿病I型糖尿病胰岛素依赖型糖 尿病Insulin dependent diabetes mellitus） nII型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 NIDDM 约90%以上的糖尿病人属非胰岛 素依赖型糖尿病主要的治疗手段-口服降 糖药 口服降糖药的作用机制 n 促进胰岛素分泌剂磺酰脲类 n 增加外周葡萄糖利用的药物双胍类 n 胰岛素分泌模式调节剂苯丙氨酸类 n 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 n 减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄 糖苷酶抑制剂剂 n改善糖尿病并发发症的药药物 甲苯磺丁脲 nTolbutamide,D-860 ,甲糖宁，雷司的浓,甲 磺丁脲 n甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺 发 现 n1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗 伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血 糖反应 n1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为 降糖药使用因有骨髓抑制及肝毒性而停用 合成 n由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩 合来制备 理化性质 * 酸性 * 鉴定 酸 性 n磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液 n可用酸碱滴定法进行含量测定 鉴 定 n脲在酸性液中受热易水解 析出对甲苯磺酰胺沉淀 nm.p. 138 n硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 产生正丁胺的臭味 磺酰脲类的降糖作用机制 n刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 n长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量 增加胰岛素与其受体的结合 n减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性 n特异性地抑制胰岛细胞上的K-ATP通道， 使其关闭，细胞去极化，钾通道关闭，钾 离子停止内流， n钙通道打开，钙离子内流， n从而促进胰岛素分泌 tolbutamide作用特点 n降糖作用较弱 n但安全有效 罕有急性毒性作用 n用于治疗轻中度II型糖尿病 尤其是老年糖尿病人 n注射剂用于诊断胰岛素瘤 第二代磺酰脲类口服降糖药 n降糖作用更好、副作用更少 n因而用量较小 glibenclamide 代谢特点 n代谢产物:反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基 格列本脲代谢产物一半由胆汁经肠道，一半 由肾脏排泄。 n代谢产物仍有生物活性肾功能不良者因排除 减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用 优降糖 那格列奈 nateglinide 化学名：N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸 R S 那格列奈 nateglinide n多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性 的为H型。 n代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性 n胰岛素促进剂：与SUR-1受体结合，促进K-ATP 关闭，抑制K外流，胞内Ca浓度增加，胞吐作 用释放胰岛素。 那格列奈 nateglinide n优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性 高，安全性高；快开-快闭；对血糖水 平敏感，增强高血糖条件活性；对代 谢更具耐受力；无去敏作用 n胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂 n同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格 列奈（早期及轻度一线药物） 罗格列酮 rosiglitazone n化学名：5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲 基-2,4-噻唑烷二酮 罗格列酮 rosiglitazone n胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮） n作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化 受体（PPAR ），增加肝、脂肪、骨细胞 等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、 转运和氧化。 n适用于：2型糖尿病患者 饮食管理和运动治疗血糖 其他药物和胰岛素欠佳 盐酸二甲双胍 nMetformin Hydrochloride n1，1-二甲基双胍盐酸盐 发 现 n50s发现苯乙双胍的降糖作用 n陆续上市Metformin和丁福明（Buformin） Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用 广泛使用Metformin n肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药 合 成 n由氯化二甲基铵和双氰胺缩合 酸碱性 n高于一般脂肪胺的强碱性 pKa值为12.4 n盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68 呈近中性 鉴别 n显氯化物的鉴别反应 n加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧 化钠溶液 3分钟内溶液呈红色 双胍类的降糖机制 n不是促进胰岛素的分泌 与磺酰脲类不同 n增加葡萄糖的无氧酵解和利用 n增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 n减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 n能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖 n能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用 吸收与代谢 n吸收快，半衰期短（1.52.8小时） n很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合 n几乎全部以原形由尿排出 因此肾功能损害者禁用 老年人慎用 主要学习内容 n重点药物 n甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲双胍 n口服降糖药的分类 n各类药物的结构特点 n各类药物的作用机制 利 尿 药 Diuretics 利尿药常作为抗高血压用药 n降低血容量排钠利水 n长期服用利尿药后，使2受体密度下降40， n使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低 n原发性高血压患者的肾上腺2受体可达正常人的2 倍 n间接使细胞内Na+降低 n阻止高血压患者的钠、钙交换倒流,也调节了血压 作用机理-原尿的重吸收 n直接影响 影响K+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和 组成比例 n间接影响 作用于某些酶和受体 导致尿量增加 肾脏加快对尿的排泄 利尿药分类 n（1）渗透性利尿药 n（2）碳酸酐酶抑制剂 n（3）髓袢升支利尿药 n（4）保钾利尿药 高效利尿药 中效利尿药 低效利尿药 主要内容 一、渗透利尿药 甘露醇 二、碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺 氢氯噻嗪* 三、髓袢升支利尿药 呋噻米* 依他尼酸 四、保钾利尿药 螺内酯 氨苯喋啶 一、渗透利尿药 n形成高渗，阻止重吸收不 易代谢的低分子量的化合物 能过滤通过肾小球到肾小 管不再被重吸收 n多羟基化合物（异山梨醇） n糖（葡萄糖、蔗糖） 甘露醇 nD-Mannitol 作用特点 nD-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透 压升高 n使组织脱水，能降低颅内压和眼内压 n在体内不代谢 n经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收 n在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡 n导致水和电解质经肾脏排出体外 n产生脱水和利尿作用 不良反应 n体液电解质失调等 n气温较低时析出结晶 n可发生组织肿胀或坏死 注射时漏出血管外 二、碳酸酐酶抑制剂 n促进Na+的重吸收 H+在肾小管与Na+交换 n抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加 n机体维持渗透压，也增加了排尿量 乙酰唑胺 nAcetazolamide 发现-磺胺的副作用 n现象：凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及 pH值都比正常高食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋母 鸡无足够的碳酸钙 n解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似,可竞争性抑制 机体内的碳酸酐酶 作用 n治疗 青光眼、脑水肿 与汞剂合用消除心力衰竭性水肿 n可口服使用 n使用时间长达812hr nAcetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺 药物的1000倍 n1953 始用于临床为第一个非汞利尿剂 不良反应 n发生酸中毒 n长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化 n体液酸性上升 n碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用 n直到体内重新达到酸碱平衡 n利尿作用有限 氢氯噻嗪 nHydrochlorothiazide 双氢克尿噻 n6- 氯-3,4-二氢 -2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二 氧化物 发现(1) n磺胺化合物有利尿作用 n间位再引入磺酰胺基团后 n排Na+ 和Cl-的作用显著增强 发现(2) n在苯核上引入Cl-和NH2后 ，可进一步增加活性 弱的碳酸酐酶抑制剂 n当NH2被酰化后，意外地 环合成苯并噻二嗪类 合成 理化性质 n1，酸性 n2，固体稳定 n3，水解性 n4，鉴别反应 酸 性 npKa (HA)= 7.0, 9.2 易溶于碱水溶液 n如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺 n磺酰基的吸电子效应 n思考： npKa (HA)= 7.0, 9.2分别属于那一个结构？ 固体稳定 n固体室温贮存5年，未见显著降解 n加热至2302hr，仅见颜色略变黄色 其它物理性质未有显著变化 n对日光稳定 但不能在强光下曝晒 作用和用途 n抑制Na+和Cl-的重吸收 n有轻微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用 n治疗 n心因性水肿 n因肝、肾疾病引起的水肿 n高血压 不良反应 n长期使用可发生缺钾 n过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡 如低血钾、低氯碱中毒 n噻二唑类药物具有交叉过敏反应 Hydrochlorothiazide 构效关系 类似药物 n喹唑啉酮衍生物 n酮基置换苯并噻二唑的砜基 n有利尿作用，副作用也相同 n结构与苯并噻二唑利尿药极相似 三、髓袢升支利尿药 n强效利尿药 呋噻米 nFurosemide n速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸 n5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2- furanylmethyl）amino benzoic acid 理化性质 n具有酸性，pKa 3.9 nFurosemide的酸性比噻嗪类强 羧基和磺酰氨基 鉴别反应 nFurosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜 盐沉淀 n可水解后，重氮化偶合 作用机理 n作用在肾脏髓质升支部位 n很强的抑制重吸收的作用 n也影响近曲小管和远曲小管 n起效快 n但作用时间短 体内代谢 nFurosemide大多以原形排泄 n仅有少量的代谢物 n多发生在Furosemide的呋喃环上 作用特点 nFurosemide的促N