年easl慢性乙肝临床实践指南课件

2009年EASL慢性乙肝临床实践指南 解 读 中国医科大学附属盛京医院 感染科 黄 芬 CHB治疗指南的更新 20002001 20022003 20042005 亚亚太地区共 识识4 AASLD6 AASLD2 AASLD8 EASL5 亚亚太地区共 识识更新7 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15(8):825-41; 2. Lok AS 34:1225- 41; 3. Prati D, et al. Ann Intern Med. 2002;237:1-10; 4. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 5. The EASL Jury. J Hepatol. 2003;39:S3-25; 6. Lok AS 39:857-61; 7. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 8. Lok AS 45:507-39; 9. Cornberg M, et al. Gastroenterology 2007;45:1281-328; 13. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 50 (2009), 227-242. 14. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2(3):263-83. 亚亚太地区共识识1 2006 2007 2008 亚亚太地区共识识14 EASL13 1998 IFN 1991 LVD ADV 恩替卡韦 LdT PEG IFN TDF EASL临床实践指南 EASL临床实践指南(CPG) 目标:推荐最佳最新的CHB治疗建议 在现有文献提供的研究证据基础上制定治疗建议 没有研究证据时，参考专家个人意见和经验 根据GRADE系统对指南的证据和建议进行分级 证据质量分为3类：高(A)、中(B)、低(C) 建议分为2级：强(1)或弱(2) EASL 临床治疗指南: 治疗慢性乙肝. J Hepatol. 50 (2009), 227-242. CHB自然病程(5个阶段) 1、免疫耐受期 2、免疫激活期（HBeAg阳性CHB） 3、非活动HBV携带状态 4、HBeAg阴性CHB 5、HBsAg阴性期（隐匿HBV感染） CHB的自然史 ALT/Grading Phase Immune Tolerance Immune ClearanceLate/Residual ReactivationPre-C mutant HBV-DNA HBeAg(+)anti-HBe(+) HBsAg Clearance HCCCirrhosis 204060 Age EASL 指南：治疗目标 延长患者生存时间，改善患者生活质量 ： 预防疾病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期 肝病、肝细胞癌与死亡 持续抑制HBV DNA复制： 相应降低慢性肝炎的肝组织学活动度， 降低肝 硬化与肝细胞癌的发生风险 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242. 治疗适应证 建议需要治疗人群 AASLD 2007 APASL 2008 EASL 2009 HBV DNA (IU/mL) (拷贝/mL) HBeAg阳性 20,000 ( 105) HBeAg阴性 2,000 20,000 HBeAg阳性 20,000 (105) HBeAg阴性 2,000 (104) 2,000 104 ALT (U/L) 2 x ULN2 ULN ULN EASL 指南认识到即使是低HBV DNA和正常ALT的患者也有进展为严重疾病的 可能 EASL 指南中关于需要治疗人群的阐述 1. HBeAg+ 和 HBeAg-的适应证相同 2. 适应证取决于: - HBV DNA - ALT - 肝活检(组织学分级和分期) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 HBeAg + 或 HBeAg - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 EASL 指南中关于需要治疗人群的阐述 HBeAg + 或 HBeAg - * 4 log (拷贝) = 2,000 IU EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 HBV DNA 4 log (拷贝贝)* 和/或 ALT N 肝活检 A2F2 EASL 指南中关于需要治疗人群的阐述 HBeAg + 或 HBeAg - 治疗 * 4 log (拷贝) = 2,000 IU EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press HBV DNA 4 log (拷贝贝)* 和/或 ALT N 肝活检 A2F2 EASL 指南中关于需要治疗人群的阐述 HBeAg + 或 HBeAg - 治疗 * 4 log (拷贝) = 2,000 IU EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press HBV DNA 4 log (拷贝贝)* 和/或 ALT N 肝活检 A2F2 HBV DNA 4 log (拷贝贝)* 和/或 ALT N 肝活检 A2F2 HBV DNA 2000 IU/mL (104copies/mL) 和/或 血清ALT水平 1 x ULN, 和 肝活检显示中、重度活动性坏死性炎症和/或肝纤维 化(如，METAVIR评分最少为A2级,F2期) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 50. (2009), 227-242. 特殊人群 免疫耐受患者 30岁 ALT正常 HBVDNA107 IU/ml(B1) 慢性肝炎轻度 ALT 2ULN 肝脏病理A2 F2:(B1) 代偿性肝硬化 HBVDNA阳性:(B1) 失代偿性肝硬化 强效低耐药抗病毒治疗:(A1) 如何治疗 初治病人的一线治疗 AASLD 2007 APASL 2008 EASL 2009 PEG-IFN2a IFN PEG-IFN2a IFN PEG-IFN ADV/ETV* (LAM/LdT) LAM/ADV/ETV/LdT*ETV/TDF LdT ( 3N 终止治疗后HBeAb持续存在， 80%持久应答 PEG IFN HBV DNA 3N 48W HBeAg - HBeAg + 治疗策略 NUCs长期治疗 终止治疗后不能获得持久应答 未发生HBe血清转换 HBeAg阴性患者 肝硬化患者 疗 效 预 测 疗效预测 n干扰素治疗 l 治疗前 HBVDNA107 IU/ml ALT 3ULN 肝脏病理A2 l 治疗中 HBVDNA105 IU/ml（12周） （HBeAg阳性 50% HBeAg血清转换） （HBeAg阴性 50% 持久应答） HBeAg下降 （24周） HBsAg下降 基因型A、B 优于基因型C、D 疗效预测 n核苷类似物治疗 l治疗前 HBVDNA107 IU/ml ALT 3ULN 肝脏病理A2 l治疗中 LVD LdT HBVDNA不可测（24周） ADV HBVDNA不可测（48周） 基因型无影响 应答的定义 治疗应答定义 NAs 原发性无应答 治疗第12周时血清HBV DNA水平相对基线的下降值 小于1log10IU/mL 病毒学应答 治疗48周内HBV DNA下降到不可检测水平* 病毒学部分应答血清HBV DNA水平相对基线值下降1log10IU/mL 以上，但HBV DNA在可检测水平*.病毒学部分应答 应在第24周*或第48周进行评估 病毒学突破和最低值相比，治疗期间血清HBV DNA升高值 1log10 IU/mL IFN- 原发性无应答治疗第12周时血清HBV DNA水平相对基线的下降值 小于1log10 IU/mL 病毒学应答 治疗第24周HBV DNA 2000 IU/mL 血清学应答 HBeAg阳性患者出现HBe血清转换 * 实时PCR检测. *如果患者服用的是中等强效药物或耐药基因屏障较低的药物(LAM和LdT)，应 在第24周接受评估；如果患者服用的是强效药物、耐药基因屏障较高的药物或治疗后期才出现耐 药的药物，应在第48周接受评估 治疗失败的处理 n原发性无应答 检查患者的依从性 接受阿德福韦治疗的患者(1020%) 应早转换为恩替卡韦或替诺福韦治疗(B1) 接受拉米夫定、替比夫定、 恩替卡韦或替诺 福韦治疗的患者 应检查是否发生耐药并采取挽救策略 及早转换为对耐药株有效的药物(B1) n部分应答 检查患者的依从性 拉米夫定、替比夫定、阿德福韦（24周） l转换为更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦） l加用一种无交叉耐药的强效药物 （拉米夫定、替比夫定-替诺福韦） （阿德福韦- 恩替卡韦）（A1） -恩替卡韦或替诺福韦（48周） 加用另一种药物（C1） n病毒学突破 检查患者的依从性 与耐药相关 尽早确定病毒载量是否升高并相应调整治疗方 案（A1） 确定耐药的发生并相应调整治疗方案 耐药病人的治疗 HBV 耐药的累积发生率 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 24% 38% 49% 67% 70% 0% 4% 22% 3% 11% 18% 29% 0% LAMADVETVLdTTDF 1.2% 1.2%0.2% 0% 1年 2年 3年 4年 5年 0% HBV 耐药 发生耐药时，应启动适当的补救治疗: l多重耐药风险最小的最强效抗病毒药 l加用一种无交叉耐药的药物是唯一有效的策略 l一些联合治疗的长期安全性尚不清楚 拉米夫定替比夫定恩替卡韦阿德福韦替诺福韦 敏感界于中间耐药 核苷类药物之间的交叉耐药 EASL Guidelines 2009 耐药病人的推荐治疗 耐药药物:AASLD 2007 APASL 2008 EASL 2009 LAM加用 ADV 或 TDF 更换为 ETV 更换为 Truvada* 加用 ADV 更换为 ETV 可以选择IFN 加用 TDF(或 ADV) ADV加用 LAM 更换为 Truvada* 更换或加用 ETV 加用或更换为 LAM/LdT/ETV 可以选择IFN 更换为 TDF 加用 LAM, ETV*, LDT* 更换为 Truvada* LdT加用 ADV 或 TDF 更换为 Truvada 或 ETV 加用 ADV 可以选择 IFN 加用 TDF* (或 ADV) ETV加用 TDF* TDF (至今未观 察) 加用 ETV*, LdT*, LAM 或 ETC* *联合用药的安全性未知*Truvada = TDF + emtricitabine (ETC) 耐药病人的推荐治疗 耐药药物:AASLD 2007 APASL 2008 EASL 2009 LAM加用 ADV 或 TDF 更换为 ETV 更换为 Truvada* 加用 ADV 更换为 ETV 可以选择IFN 加用 TDF ADV加用 LAM 更换为 Truvada* 更换或加用 ETV 加用或更换为 LAM/LdT/ETV 可以选择IFN 更换为 TDF 和加用 LAM, ETV*, LDT* 更换为 Truvada* LdT加用 ADV 或 TDF 更换为 Truvada 或 ETV 加用 ADV 可以选择 IFN 加用 TDF* (或 ADV) ETV加用 TDF* TDF (至今未观 察) 加用 ETV*, LdT*, LAM 或 ETC* *联合用药的安全性未知 *Truvada = TDF + emtricitabine (ETC) 耐药病人的推荐治疗 耐药药物:AASLD 2007 APASL 2008 EASL 2009 LAM加用 ADV 或 TDF 更换为 ETV 更换为 Truvada* 加用 ADV 更换为 ETV 可以选择IFN 加用 TDF(或 ADV) ADV加用 LAM 更换为 Truvada* 更换或加用 ETV 加用或更换为 LAM/LdT/ETV 可以选择IFN 更换为 TDF 和加用 LAM, ETV*, LDT* 更换为 Truvada* LdT加用 ADV 或 TDF 更换为 Truvada 或 ETV 加用 ADV 可以选择 IFN 加用 TDF* (或 ADV) ETV加用 TDF* TDF (至今未观 察) 加用 ETV*, LdT*, LAM 或 ETC* *联合用药的安全性未知*Truvada = TDF + emtricitabine (ETC) 耐药病人的推荐治疗 耐药药物:AASLD 2007 APASL 2008 EASL 2009 LAM加用 ADV 或 TDF 更换为 ETV 更换为 Truvada* 加用 ADV 更换为 ETV 可以选择IFN 加用 TDF ADV加用 LAM 更换为 Truvada* 更换或加用 ETV 加用或更换为 LAM/LdT/ETV 可以选择IFN 更换为 TDF 和加用 LAM, ETV*, LDT* 更换为 Truvada* LdT加用 ADV 或 TDF 更换为 Truvada 或 ETV 加用 ADV 可以选择 IFN 加用 TDF* (或 ADV) ETV加用 TDF* TDF (至今未观 察) 加用 ETV*, LdT*, LAM 或 ETC* *联合用药的安全性未知*Truvada = TDF + emtricitabine (ETC) 耐药病人的推荐治疗 耐药药物:AASLD 2007 APASL 2008 EASL 2009 LAM加用 ADV 或 TDF 更换为 ETV 更换为 Truvada* 加用 ADV 更换为 ETV 可以选择IFN 加用 TDF ADV加用 LAM 更换为 Truvada* 更换或加用 ETV 加用或更换为 LAM/LdT/ETV 可以选择IFN 更换为 TDF 和加用 LAM, ETV*, LDT* 更换为 Truvada* LdT加用 ADV 或 TDF 更换为 Truvada 或 ETV 加用 ADV 可以选择 IFN 加用 TDF* (或 ADV) ETV加用 TDF* TDF (至今未观 察) 加用 ETV*, LdT*, LAM 或 ETC* *联合用药的安全性未知*Truvada = TDF + emtricitabine (ETC) 治疗终点 EASL 指南：治疗终点 治疗终点 血清 HBV DNA 检测不到 (10-15IU/ml) HBsAg 消失