冠心病循证医学证据与治疗指南的衍变课件

冠心病循证医学证据 与治疗指南的衍变 危险因素 糖尿病 高血压 动脉粥样硬化 与心肌缺血 心肌梗死 重塑 心室扩张 充血性心力衰竭 终末期心脏病 与死亡 死亡 Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263 GISSI-3 ISIS-4 AIRE SAVE SOLVD-预防组 TRACE SOLVD-治疗组 CONSENSUS HOPE EUROPA PEACE QUIET ALLHAT ANBP2 INVEST ACEI全面干预心血管事件链 LVD 血管紧张素II导致内皮功能紊乱 氧化应激 内皮功能紊乱 内皮素 儿茶酚胺 NO 局部介质 生长因子 细胞因子 基质 蛋白质水解 炎症 VCAM/ICAM 细胞因子 PAI-1, 血小板聚集, 组织因子 血管收缩血栓形成 炎症反应 斑块破裂血管损伤与重塑 临床事件 Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. 组织ACE, Ang II 高血压患者：内皮功能紊乱严重影响预后 患者数 随访时间 (月) 无事件生存 从未治疗过的高血压患者 乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系 0.0 0.2 0.4 0.6 1.0 内皮功能好 (n = 75) 内皮功能中(n = 75) 内皮功能差(n = 75) 2251641327352412710 - - - - - - - - - - - 0.8 12 24 4836 60 7284 P = 0.0012 Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196. 肽链 内切酶 血管舒张 抗增殖 无活性肽 Ang-(1-7) AT (1-7) 受体 血管舒张 抗增殖 凋亡 AT1受体 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang II AT2受体 AT3受体AT4受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管完整性 PAI-1 ？ 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF 无活性肽 激肽原 缓激肽 激肽释放酶 BK B2受体 ACE ACE Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI 抑 制 抑 制 ACEI同时干预RAS和KKS系统 发挥双系统保护作用 0 10 20 30 40 50 46.5 40.5 32.9 34.0 32.1 31.9 Higashi Y, et al . Jam Coll Cardiol. 2000;35:284-291. ACEI与其他降压药 对高血压患者血管内皮功能作用的比较 高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47) 最大前臂 血流 (mL/min/100mL 组织） 血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组 ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P 65 岁 以前发生过心梗 以前未发生过心梗 19.3 22.0 27.3 14.3 18.2 22.4 12.1 EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8. 亚组分析 RRR (%)ACEI更好 安慰剂更好 0.5 1.0 2.0 高血压 无高血压 糖尿病 无糖尿病 中风/短暂性脑缺血 无中风/短暂性脑缺血 18.6 19.9 18.9 19.0 15.8 19.9 EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8. ACEI的疗效是在推荐治疗(抗血小板药, 降脂药, 受 体阻滞剂)的基础上取得的，并且各预先设定的亚组 结果相一致 ACEI对冠心病低危患者有显著益处，其降低死亡率/ 发病率的作用独立于降压作用之外 ACEI应被考虑为所有冠心病患者的治疗用药 结 论 EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8. ACTION：入组患者与EUROPA非常相似 ACTIONEUROPA 男性或女性 ， 35岁 确诊冠心病 心绞痛稳定1个月以上 射血分数 40% 既往心梗病史 PCI / CABG术后 运动或核素试验阳性 男性或女性 ， 18 岁 确诊冠心病 无心衰临床表现 既往心梗病史距入选时已 3 个月 PCI / CABG术后 6 个月 血管造影有冠心病证据 (至少有一支冠状 动脉狭窄 70%) 具有心绞痛的男性冠心病患者：运动或 负荷试验阳性 EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8. Published online August 31, 2004 /extras/04art6402web.pdf 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0246 years 结 果 总死亡 (p=0.4) 主要疗效终点 p=0.5 主要安全性终点 p=0.9 Published online August 31, 2004 /extras/04art6402web.pdf 实际事件发生率高于预计的5.6/100病人年 硝苯地平 安慰剂 0.00.51.01.52.0 rate/100 patient-yrs 硬终点 心梗 非心源性死亡 心源性死亡 总死亡 RR=1.07 (p=0.4) n=310 n=291 n=267 n=257 n=178 n=177 n=132 n=114 RR=1.01 (p=0.9) RR=1.16 (p=0.2) RR=1.04 (p=0.6) 硝苯地平 安慰剂 Published online August 31, 2004 /extras/04art6402web.pdf 中风 RR=0.78 (p=0.1) n=77 n=99 01234567 rate/100 patient-yrs 操 作 n=146 n=118 危险比=1.25 p=0.07 危险比=0.82 p0.0001 危险比=0.79 p=0.002 危险比=0.92 p=0.3 n=895 n=1068 n=385 n=417 n=294 n=371 外周血运重建 冠脉造影 PTCA CABG 硝苯地平 安慰剂 Published online August 31, 2004 /extras/04art6402web.pdf 0123456789 10 11rate/100 patient-yrs 复合终点 主要疗效终点 主要安全性终点 心血管事件 死亡，心血管事件或者操作 血管事件或者操作 危险比=0.89 (p=0.001) 危险比=0.91 (p=0.03) 危险比=0.94 (p=0.3) n=804 n=828 n=562 n=558 n=694 n=736 n=1439 n=1583 n=1026 n=1121 危险比=0.97 (p=0.5) 危险比=1.01 (p=0.9) 硝苯地平 安慰剂 Published online August 31, 2004 /extras/04art6402web.pdf Addition of nifedipine GITS to conventional treatment of angina pectoris has no effect on major cardiovascular event-free survival Nifedipine GITS is safe and reduces the need for coronary angiography and interventions 对于心绞痛患者，在常规治疗的基础上，加用控释 硝苯地平对降低心血管事件无效 控释硝苯地平安全并可降低冠脉血管造影术和介入 的需要 结 论 Published online August 31, 2004 /extras/04art6402web.pdf 试验目的: 评估在常规治疗的基础上，使用ACEI对于：病情稳定、 左室功能正常或轻度减低的低危冠心病患者的疗效 研究设计: 8290 名患者随机分到群多普利(4mg)组或安慰剂组 随访时间: 4.8年 主要终点: 心源性死亡，非致死性心梗，CABG，PCI PEACE: ACEI预防临床事件的发生 PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. PEACE: 基线病史情况 病史特征 % 心梗 CABG or PCI 糖尿病 高血压 中风或短暂性缺血 吸烟(目前) ACEI 54 72 18 46 7 14 安慰剂 56 72 16 45 6 15 PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. PEACE: 一级终点 CV death, MI,CABG, or PCI 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 安慰剂 ACEI HR=0.96 (95% CI, 0.88-1.06) P=0.43 随机化后时间(年) 0 1 2 3 4 5 6 患者数 安慰剂 4132 3992 3722 3491 3034 1941 906 治疗组 4158 4019 3758 3515 3093 1981 985 累计一级终点事件发生率 PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. 一级终点及各个组分发生率 结果 心血管死亡,心梗 CABG or PCI 心血管死亡 非致死性心梗 血运重建 ACEI n=4158 % 21.9 3.5 5.3 17.8 P值 NS NS NS NS 安慰剂 n=4132 % 22.5 3.7 5.3 18.0 风险比 (95% CI) 0.96 (0.88-1.06) 0.95 (0.76-1.19) 1.00 (0.83-1.20) 0.98 (0.88-1.08) PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. 其他终点事件发生率 结果 充血性心衰住院 充血性心衰住院 or 充血性心衰死亡 中风 新发糖尿病 ACEI n=4158 % 2.5 2.8 1.7 9.8 P值 0.048 0.018 0.09 0.014 安慰剂 n=4132 % 3.2 3.7 2.2 11.5 风险比 (95% CI) 0.77 (0.60-1.00) 0.75 (0.59-0.95) 0.76 (0.56-1.04) 0.83 (0.72-0.96) PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. HOPE, EUROPA,PEACE: 患者比较 患者特征 % (不包括特殊指定的) 平均年龄 确诊的心梗 糖尿病 CABG or PCI 病史 平均左室射血分数 平均 SBP/DBP 阿司匹林/抗血小板药物 降脂药物 总胆固醇 受体阻滞剂 HOPE n=9297 66 53 38 40 NA 139/79 76 29 (49) NA 40 EUROPA n=12218 60 65 12 55 NA 137/82 92 58 (69) NA 62 PEACE n=8290 64 55 17 72 58 133/78 91 70 4.97 mmol/L 60 PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. HOPE, PEACE: 心血管死亡, 心梗或中风不良事件比较 0 1 2 3 4 5 0.2 0.15 0.1 0.05 0 随机时间(年) 累计事件发生率 (%) HOPE 安慰剂 HOPE 治疗组 PEACE 安慰剂 PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. 原计划入组: 14,100名患者，但一年后仅入组1580例， 因此研究者修改了试验方案，在原终点（心源性死亡， 非致死性心梗）的基础上增加了CABG，PCI；并推论 可以将入组人数降至 8,100名患者 但CABG，PCI是受心绞痛发作驱动的指标，而不是反 映动脉粥样硬化病情改善的终点， 不是检测ACEI疗效 的合适指标。因此导致检验效能不足以检测出ACEI的 疗效 研究者预计累计事件发生率为19%，但实际事件发生率 仅为10%，再次加重了统计学检验效能的不足 PEACE未达到预计目标的原因 Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia, Pennsylvania，Dec. 11, 2004 药物原因：剂量选择错误 PEACE试验中，群多普利的原定靶剂量是治疗心梗后 伴左室功能不全患者的剂量。这个剂量对于无左室功能 不全的低危冠心病患者显然不够 群多普利的靶剂量应该为8mg, 就象HOPE试验中雷米 普利的10mg和EUROPA试验中培哚普利的8mg 对照组有9%的患者服用ACEI， 而ACEI组的用药率仅为 74.5% ACEI组达到预设靶剂量（4mg）的患者不足50% Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia, Pennsylvania，Dec. 11, 2004 PEACE未达到预计目标的原因 HOPE,EUROPA,PEACE: 死亡/再心梗/中风-硬终点联合分析 ACEI对照组OR (95% CI) P值 HOPE14.0%17.8%0.76 (0.68,0.84) 0.0001 EUROPA7.9%9.8%0.80 (0.70,0.90) 0.004 PEACE9.5%10.2%0.93 (0.81,1.08) 0.33 总 计10.3%12.4%0.81 (0.75,0.87) 0.0001 Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia, Pennsylvania，Dec. 11, 2004 试验 HOPE EUROPA PEACE Overall (95% CI) 0.75 (0.65,0.87) 0.86 (0.72,1.03) 0.97 (0.77,1.21) 0.83 (0.75,0.92) 0.64 1.00 1.54 危险度 硬终点：心源性死亡 危险度危险度 (95% CI) (95% CI) Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia, Pennsylvania，Dec. 11, 2004 HOPE,EUROPA,PEACE荟萃分析 试验 HOPE EUROPA PEACE Overall (95% CI) 0.85 (0.76,0.95) 0.89 (0.78,1.02) 0.90 (0.77,1.04) 0.87 (0.81,0.94) 0.75 1.00 1.32 危险度 硬终点：总死亡 危险度危险度 (95% CI) (95% CI) Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia, Pennsylvania，Dec. 11, 2004 HOPE,EUROPA,PEACE荟萃分析 HOPE结论: ACEI的疗效不受基础治疗影响 病例数 安慰剂组 事件发生率 特征 降脂药 - 降脂药 + 阿司匹林 - 阿司匹林+ -阻滞剂 - -阻滞剂 + 6639 2658 2484 6613 5624 3673 13.1 10.2 12.1 12.3 12.2 12.4 ACEI有益 ACEI无益 0.6 0.8 1 1.2 RR (95% CI) Dagenais GR. et al. Circutation. 2001:104:522-526. 基础治疗影响ACEI的疗效？ RRR (%)ACEI更好 安慰剂更好 0.5 1.0 2.0 降脂药 无降脂药 -阻滞剂 无 -阻滞剂 钙拮抗剂 无钙拮抗剂 16.3 22.3 26.4 7.0 15.8 22.2 92% patients on platelet inhibitors EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8. EUROPA: ACEI的疗效不受基础治疗影响 ACEI 安慰剂 5.2 硬终点(心源性死亡, 心梗, 心脏骤停)发生率显著下降 6.26.2 8.1 12.7 15.2 低危中危高危 Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia, Pennsylvania，Dec. 11, 2004 对EUROPA的患者进行高危、中危、低危分层： 证实ACEI可使比PEACE危险性更低的冠心病患者受益 是否由于PEACE患者的危险性更低? p0.001 p0.001 p0.001 ACEI的疗效与下列因素无关 年龄、性别、是否发生过心梗、是否进行过CABG/PCI、是否合并外周血 管疾病或中风、高血压、糖尿病、吸烟, 高胆固醇血症；是否使用降脂药, -阻滞剂 CAMELOT:主要终点 观察氨氯地平与安慰剂相比对联合终点事件的影 响: 冠脉血运重建 心绞痛住院 非致死性心梗 心源性死亡 心脏停搏后的复苏 心力衰竭住院 中风或一过性脑缺血发作 新诊断的周围血管疾病 Nissen SE, et al. JAMA. 10; 292(18):2217-25. Nov 2004. 研究背景 1997例，经造影证实的冠心病患者：病情进展为需进行介 入检查和治疗的心绞痛 舒张压100mmHg随机分入: 氨氯地平（10mg/d） 依那普利（20mg/d） 安慰剂 观察时间:24个月 亚组研究: 274名患者通过血管内超声测量动脉硬化的进程 Nissen SE, et al. JAMA. 10; 292(18):2217-25. Nov 2004. 32%的患者停药 68%的患者完成试验 近1/3的患者停药 Nissen SE, et al. JAMA. 10; 292(18):2217-25. Nov 2004. 结 果 累积积事件发发生率 月 06121824 0 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 安慰剂 依那普利 氨氯地平 No. at risk 安慰剂655588558525488 依那普利673608572553529 氨氯地平663623599574535 Nissen SE, et al. JAMA. 10; 292(18):2217-25. Nov 2004. ACEI vs. CCB -只有心绞痛住院有差异 50.751.01.02.0 41% 41% 0.003 0.003 NMNM 0.49 0.49 NMNM 0.61 0.61 NMNM 0.91 0.91 NMNM 0.74 0.74 NMNM 0.31 0.31 NMNM 0.41 0.41 NMNM 0.87 0.87 NM=因报告事件过少，无意义 风险比 (95% CI) 风险降低 %P 值 心绞痛住院 非致死性心梗 卒中或TIA 心源性死亡 慢性心力衰竭住院 心脏骤停复苏 新发外周血管病变 二级终点 所有原因死亡 依那普利更依那普利更优优优优氨氨氯氯氯氯地平更地平更优优优优 联合终点事件的 各组分发生率 Nissen SE, et al. JAMA. 10; 292(18):2217-25. Nov 2004. 主要终点：两组无差异（P=0.10） 各组分事件的可信区间变异非常大 心绞痛、非致死性心梗 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 45% 27% 氨氯地平 依那普利 与安慰剂相比，非致死性心梗的下降 Nissen SE, et al. JAMA. 10; 292(18):2217-25. Nov 2004. % 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 2% 42% 氨氯地平依那普利 % 与安慰剂相比，心绞痛住院的下降 与ACEI相比，氨氯地平软终点（心绞痛住院）危险性下降41%，p=.003 与ACEI相比，氨氯地平硬终点（心梗）危险性增加达32%，NS 试验方案的修改 原试验方案计划入组3000例患者，统计学检验效 能为90% 随着HOPE试验的结果发布，高危血管疾病患者常 规使用ACEI。此研究的入组速度缓慢 试验的协调委员会修改了试验方案，将入组患者降 至2000例，统计学检验效能降为80% Nissen SE, et al. JAMA. 10; 292(18):2217-25. Nov 2004. CAMELOT的特点 入组患者少(1997例)，且分为3组，每组仅660余人 近1/3的患者停药 试验时间短，仅为24个月 试验入组的患者均为CAD心绞痛需要治疗的患者， 而CCB有抗心绞痛的作用,所以在试验患者中观察到 抗心绞痛作用并不意外 试验的主要终点为全部心绞痛相关的终点，包括需 住院治疗的心绞痛、冠状动脉血管重建 研究者将依那普利置于不利的地位 依那普利：使用较小的抗高血压剂量（20mg）， 而氨氯地平使用了足量的抗高血压剂量（10 mg） 与氨氯地平（1/日）相比，依那普利半衰期较短， 应该采用2/日给药。但研究者采用1/日给药法，使 得依那普利对24小时的血压的控制不如氨氯地平 2005年高血压杂志社评 ACTION高血压亚组结果发表的同时，高血压杂 志同期发表了述评 Editorial comment Journal of Hypertension 2005, 23:489491 Robert H. Fagard 2005年高血压杂志社评 General conclusions from the available randomized placebo -controlled trials of longer-acting dihydropyridine calcium antagonists in stable coronary disease (CAMELOT, ACTION, PREVENT, and NICOLE) are: 从现有的长效二氢吡啶CCB用于稳定性冠心病的随 机、安慰剂对照试验（ CAMELOT, ACTION, PREVENT, and NICOLE ），得到的总的结论是： Journal of Hypertension 2005, 23:489491 They appear to be safe. They do not reduce the incidence of hard end points, such as cardiovascular death or MI. They are associated with fewer angina-related events, such as hospitalization for unstable angina and revascularization procedures. 长效二氢吡啶CCB似乎是安全的 长效二氢吡啶CCB不能减少心源性死亡、心梗或 是中风等硬终点的发生率 可以减少受心绞痛发作驱动的终点，如：不稳定 性心绞痛的住院，血运重建手术的操作 Journal of Hypertension 2005, 23:489491 2005年高血压杂志社评 全部证据表明 ACEI减少: 心肌梗死 死亡率 中风 充血性心衰 患者有左心室功能不全/充血性心衰 所有动脉粥样硬化患者(无论是否合并LVD/CHF) CABG，PCI不是反映动脉粥样硬化病情改善的终点，无法反映 ACEI的疗效 Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia, Pennsylvania，Dec. 11, 2004 一级预防 二级预防 他汀类 ACEI 受体阻滞剂 阿司匹林 降脂 降压 戒烟 控制糖尿病 基础预防 防治冠心病的金字塔 二级预防更加迫切，成本效益比大于一级预防 四类降低冠心病死亡率的药物 药物危险性减少 (%) 5年心血管事件 发生率 (%) 无药物治疗020.0 阿司匹林2515.0 受体阻滞剂2511.3 ACEI258.4 降脂药305.9 同时使用上述4种药物，可使总的死亡危险性减少70% 5年中，每治疗7位患者，便可减少1例主要心血管事件 Fonarow, Yusuf et al. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 3):537-46. 冠心病的ABCDE疗法 三有效：有效药物、有效剂量、有效疗程 中华心血管病杂志. 2004;10:537-46. 2004年10月 美国内