大环林可万古氨基糖苷四环素氯霉素课件

大环内酯类、林可霉素类 及多肽类抗生素 第一节 大环内酯类抗生素 第一代：红霉素（50年代） 第二代：克拉霉素、阿奇霉素（70年代） 第三代：泰利霉素(telitromycin，Ketek，肯立克) 法国，赛诺菲-安万特 2001年欧洲上市，2004年FDA批准 2005年销售额接近2亿美元 噻霉素(thethromycin) 美国，雅培 按化学结构分类 14元大环内酯：红霉素(erythromycin) 罗红霉素(roxithromycin) 克拉霉素(clarithromycin) 泰利霉素(telitromycin) 15元大环内酯：阿奇霉素(azithromycin) 16元大环内酯：麦迪霉素(medecamycin) 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 交沙霉素(josamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 一、抗菌作用及机制 抗菌谱与青霉素G相似 比青霉素G略广：军团菌、弯曲菌、 支原体、衣原体和较难控制的一些病 原体（如弓形体和分支杆菌等）有效 。 肽 链 形 成 受 阻 肽 链 延 伸 受 阻 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，阻碍蛋白质合成 14元环阻 断肽酰基t -RNA移位 16元环抑 制肽酰基 转移反应 促使肽酰基 t-RNA从核 糖体上解离 抗菌机制 二、耐药机制 靶位结构改变50s亚基上23Sr RNA上 一个腺嘌呤残基甲基化 产生灭活酶 酯酶，磷酸化酶， 甲基化酶，等 摄入减少、外排增多 三、药物代谢动力学 吸收：红霉素不耐酸，po易破坏， 克拉霉素、阿奇霉素稳定， po易吸收 分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可 进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过 胎盘，不易透过血脑屏障 代谢：红霉素，肝脏，影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素：不在肝脏代谢，主要胆汁排泄 排泄：红霉素、阿奇霉素有肝肠循环 临床应用 1. 链球菌感染：化脓性链球菌、溶血 性链球菌、肺炎链球菌引起的扁桃体 炎、咽炎、蜂窝组织炎等。 2. 军团菌病 3. 衣原体、支原体感染 4. 棒状杆菌属感染：白喉 5. 青霉素的替代品 不良反应 1.胃肠道反应 2.肝损害 3.耳毒性 4.变态反应 5.二重感染：长期大量应用广谱抗生素 ，敏感菌被抑制，不敏感菌大量繁殖， 体内正常菌群的生态平衡被破环，造成 新的感染。 红霉素 用于耐青霉素金葡菌感染、青 霉素过敏患者的替代品。 支原体肺炎，衣原体肺炎，军 团菌病。 不良反应 刺激性强：口服有胃肠道反应；不宜 肌注；静脉滴注浓度过高或过快时可 引起血栓性静脉炎。 肝损伤，转氨酶升高，黄疸等，停药 后可恢复。 过敏反应。 常用剂型 依托红霉素（红霉素硫酸月桂酸酯） 琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯） 特点：无味红霉素 耐酸、口服吸收好 副作用较轻 抗菌作用较红霉素强 首过消除大 n 唯一15元环 n 对G-作用较红霉素强 n对肺炎支原体作用最强 nt1/2 = 68 h 最长 克拉霉素（甲红霉素） 阿奇霉素 泰利霉素 第一个三代大环内酯类抗生素 酮基大环内酯类 抗菌作用非常强（强于阿齐霉素） 对大环内酯类耐 药菌有效。 第二节 林可霉素类抗生素 林可霉素和克林霉素 抗菌谱：与红霉素类似 抗菌机制：与大环内酯类相同，皆与核 蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。 在核糖体上的结合位点也相同，故不宜 与大环内酯类合用。 抗菌作用及机制 体内过程 分布广，在骨组织可达高浓度 临床应用 金葡菌引起的骨髓炎首选。 厌氧菌感染：腹膜炎、盆腔感染 对青霉素无效或对青霉素过敏的G+ 球菌感染。 第三节 多肽类抗生素 万古霉素(vancomycin) 去甲万古霉素(norvancomycin) 替考拉宁(teicoplanin) 万古霉素类 抗菌作用及机制 仅对G+菌（包括MRSA和MRSE） 有较强的杀菌作用。 抗菌机制：与D-Ala-D-Ala结合，阻 碍细胞壁合成，为繁殖期杀菌剂。 PBPs -内酰胺类 万古霉素类 万古霉素类 耐药机制 一般不易产生耐药性，与其他抗生素无 交叉耐药。 耐万古霉素肠球菌(VRE)：D-乳酸代替了 D-Ala。 捕获机制： D-Ala-D-Ala 含量增加。 竞争机制：PBP-2含量增加。 不良反应较多。静脉注射的静脉炎发生率高； 过敏反应多，有耳毒性和肾毒性。 不良反应 临床应用 严重的G+菌感染，特别是MRSA和MRSE 对-内酰胺类过敏的严重葡萄球菌感染 氨基糖苷类抗生素 aminoglycosides 化学结构上具有氨基糖分子与非糖 部分的苷苷元结构而成的苷苷，因此统 称氨基糖苷苷类抗生素。 天然来源：链霉素、卡那霉素、庆 大霉素、妥布霉素、大观霉素、小 诺霉素、西索米星 半合成：奈替米星、阿米卡星 Selman Abraham Waksman for his discovery of streptomycin, the first antibiotic effective against tuberculosis The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1952 S. A. Waksmans Works 1916 “土壤的放线菌” 1919 “诸种放线菌的培养特性的研究” 1927 “土壤微生物学原理” 1936 “土壤的起源、化学组成及其在自然界中的重要性” 1937 “微生物的促生和抗生效应. 关于抗生关系的历史回顾 ” 1942 “链丝菌素-一种新的选择性抑菌和抗菌药” 1944 “链霉素-一种具有对革兰氏阳性和阴性细菌都有抗 生活性的物质” 1943 “放线菌的命名学和分类学” 1950 “放线菌” 链霉素发现的启示 长期系统研究打下扎实基础 30余年研究，掌握放线菌的生长规律，彼此 的促生和拮抗规律。 正确的科研方法、严格的实验技术 一整套分离、培养放线菌，提取抗生素及测定 活性的筛选技术。 社会需要的强大动力 科研协作是成功的保证 氨基糖苷类的共性 1. 抗菌作用和机制 2. 耐药性 3. 体内过程 4. 临床应用 5. 不良反应 静止期杀菌药，仅对需氧菌有效，对需氧G-杆 菌的作用强大，强于青霉素类和头孢菌素类。 杀菌速率和杀菌时程呈浓度依赖性； 较长时间的PAE，且呈浓度依赖； 有初次接触效应（FEE），即首次接触氨基糖 苷类时，细菌能迅速被杀死，再次或多次接触 同种抗生素时，其杀菌作用明显降低； 在碱性环境中抗菌活性增强。 抗菌作用和机制 抗菌作用 1. 抑制细菌蛋白质的合成 抗菌作用机制 始动阶段：抑制始动 复合物的形成。 肽链形成阶段：与30s 亚基结合，使A位扭曲 ，造成翻译错误。 终止阶段：抑制肽链 的释放。抑制核糖体 70s亚基解离，阻止循 环利用。 氨基糖 苷类 2. 破坏胞浆膜的完整性，使胞浆膜通 透性增加。 1. 产生钝化酶 乙酰化酶 腺苷化酶 磷酸化酶 （奈替米星、阿米卡 星稳定） 耐药机制 2.改变胞浆膜通透性 寡肽结合蛋白合成减少 膜蛋白介导的主动泵出 系统 3.靶位修饰 药物不能与30S亚基结合 口服难吸收；肌注给药，不静脉注射 主要分布于细胞外液 在肾皮质及内耳外淋巴液浓度较高 体内过程 主要用于敏感需氧G-菌所致全身感染 口服用于消化道感染和肠道术前准备 链霉素、卡那霉素、阿米卡星治疗结核 临床应用 不良反应 1.耳毒性 前庭功能损害：表现为眩晕、恶 心、眼球震颤和共济失调 耳蜗神经损害：表现为耳鸣、听 力减退和永久性耳聋 上世纪90年代统计，我国有聋 哑儿童180余万人，其中药物致聋 儿童占60%，约100万人，并以每 年2万4万人次递增。主要原因 是抗生素致聋，其中氨基苷类（ 包括庆大霉素、卡那霉素等）占 80%。 机 理 内耳淋巴液中药物浓度过高,损害内耳柯蒂器 内、外毛细胞的糖代谢和能量利用,导致内耳毛细 胞的细胞膜钾钠离子泵障碍,使毛细胞功能受损。 预 防 1. 因“亚临床耳毒性”发生率高达10- 20%，故在早期耳鸣、眩晕时进行 听力监测。 2. 避免与有耳毒性的药物同时使用。 万古霉素、速尿、依他尼酸、布美 他尼、顺铂 2. 肾毒性： 主要经肾排泄并在肾蓄积，主要损害近曲 小管上皮细胞。表现为蛋白尿、管形尿、 血尿等，严重可致肾衰。给药后3-6d发生 ，大多可逆。 应避免合用有肾毒性药物 3. 神经肌肉麻痹 药物与突出前膜钙部位结合 4. 变态反应 可引起过敏性休克，防治措施同青 霉素。 二、多粘菌素类 多粘菌素B、E 窄谱，仅对某些G-有作用，静止期 和繁殖期的慢效杀菌药。 不易产生耐药性 铜绿假单胞菌高度敏感 多粘菌 素类 抗菌作用机制：作用于细菌胞浆膜，导致膜通透性 增加，胞内物质外漏而死亡。也可影响核质和核糖 体功能。 临床应用 一般不作为首选药。 铜绿假单孢菌感染 引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染 局部应用 五官、皮肤、粘膜感染及烧伤创面铜绿假 单孢菌感染 PO：肠道术前消毒及大肠杆菌性肠炎和菌 痢 四环素及氯霉素 第一节 四环素类抗生素 主要药物 天然四环素：四环素(tetracyclin) 金霉素(chlortetracyclin)，限外用 土霉素(tetramycin) 半合成四环素：多西环素(doxycyclin, 强力霉素） 美他环素(methacycline) 米诺环素(minocyclin) 甘氨酰四环素类：替加环素(Tigecycline) 美国惠氏 ，2005年6月FDA批准 共 性 广谱抗生素 革兰氏阳性、革兰氏阴性菌 立克次体、衣原体、支原体 螺旋体、某些原虫等也有抑制作用 抗菌作用及特点 【抗菌活性】 米诺环素多西环素美他环素四环 素土霉素 【抗菌机制】 与核糖体30s亚基结合，阻止氨基酰 tRNA进入A位，阻碍肽链延长和蛋白 质合成。 改变细菌胞浆膜的通透性 四环素抑制细菌蛋白质合成的作用部位示意图 【体内过程】 1.吸收：可与多价阳离子Mg2+、Ca2+、 Al3+、 Fe2+ 等形成难吸收的络合物，故含有这些离子的药 物、食物如抗酸药、抗贫血药、牛奶等妨碍其 吸收，避免同时服用。 2.分布：分布广泛，能渗透到大多数组织，包括牙 齿、骨骼。 3.米诺环素：吸收不受食物影响，组织穿透力强， 脑脊液中浓度高于其他同类。 4.多西环素、米诺环素：半衰期长，16-18h，是长 效四环素类药。 【应用】 1.天然四环素类现使用较少，主要用部分合 成品。 2.用于支原体感染、衣原体感染、立克次体 病（恙虫病、斑疹伤寒）及螺旋体病等。 3. 还可治疗鼠疫、霍乱、梅毒等。 4. 细菌性感染。 不良反应 1.局部刺激症状：胃肠反应，静脉炎 2.二重感染 3.影响骨、牙生长：孕妇、哺乳期妇女及8岁 以下儿童禁用此类药物。 4.光敏反应：地美环素、多西环素较多见 5.前庭反应：地美环素、多西环素易发 6.肝毒性、肾毒性 7.前庭反应 第二节 氯 霉 素 抗菌作用：广谱抗菌药 临床用途：一般不作为首选药 全身应用伤寒、副伤寒、厌氧菌感染的 侯选药（成本低） （多用氟喹诺酮类或第三代头孢） 局部应用眼、耳浅表感染 氯霉素抑制细菌蛋白质合成的作用部位示意图 不良反应 抑制骨髓造血功能应用受限的主要原因 可逆性血细胞减少 不可逆的再生障碍性贫血 定期查血