多发性骨髓瘤的治疗及pn的管理课件

第三军医大学新桥医院第三军医大学新桥医院 全军血液病中心全军血液病中心 孔佩艳孔佩艳 2016.4.232016.4.23 多发发性骨髓瘤的治疗疗与PN的处处理 u多发性骨髓瘤疾病简介与诊断 u多发性骨髓瘤的治疗 u治疗方案的变迁 u硼替佐米药物简介 u规范化治疗-最大临床获益的保障 u不良反应简介及PN的处理 多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一 ，目前仍不可治愈 3 自然病程： 具有进展性，且不断复发 1.Painuly U, et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2013:7 5373 2. 候健. 中华血液杂志, 2000; 21: 567 - 568 无症状期 症状期 MGUS或冒烟 型骨髓瘤 骨髓瘤活动期 复发 复发 难治性 复发 缓解平台期 治疗治疗治疗 27, 500 新发病例 (欧洲） 70, 000 欧洲每年患者 19, 000 年死亡率 （欧洲） M蛋白（g/L) 100 50 20 多发性骨髓瘤发病 率占血液系统恶性 肿瘤的10%1，仅 次于非霍奇金淋巴 瘤，列第二位2。 前体前体 细胞细胞 理化因素遗传背景 抗原刺激病毒感染 浆细胞浆细胞 MMCMMC M蛋白 单克隆性 增生、浸润 MMC的增生和浸润带来的临床表现 贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞 因子的抑制效应所引起。 出血：巨核细胞系统受抑。15%-30%有出血过多或瘀斑。 骨痛、病理性骨折：骨髓瘤细胞向外浸润,侵犯骨骼， 导致骨痛。MMC在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活 破骨细胞，导致溶骨病变。 神经系统症状: 中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫 脊髓,高黏滞血症; 外周神经系统症状：感觉异常、麻木等 M蛋白大量分泌带来的临床表现 骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球 蛋白合成受抑制。 淀粉样变性 肾脏损害 高粘滞综合征 高钙血症 反复感染 主要临床表现Crab HyperCalcemia （ 高钙血症） Renal Impairment （肾功能损伤） Anemia （贫血） Bone Disease （骨疾病） 骨髓瘤的诊断标准(IMWG) 标 准MGUS1,2SMM1症状性MM M 蛋白 11.5 mg/L 或 ULN) R: 肾功能不全(血清肌酐 2 mg/dL) A: 贫血女(Hb 10 g/dL 或 2 g 正常) B: 骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症) 和/或 u多发性骨髓瘤疾病简介与诊断 u多发性骨髓瘤的治疗 u治疗方案的变迁 u硼替佐米药物简介 u规范化治疗-最大临床获益的保障 u不良反应简介及PN的处理 Kumar SK, et al. Blood. 2008; 111: 2516-2520 2005 196019701980199020002010 Melphalan-prednisone (MP) （美法仑+泼尼松） ASCT（自体干细胞移植） 1962 1999 1996 2003 2003 沙利度胺 硼替佐米（万珂） 来那度胺 序贯ASCT 多发性骨髓瘤治疗的里程碑 初治患者传统化疗的CR率非常低 研究 病 例 方案CR/nCRCR+PR 干细胞 采集 参考文献 Rajkumar100Dex0%50%YesJCO 2006 Goldschmidt203VAD 3%63%YesASH 2005 Rifkin97DVd3%43%YesCancer 2006 IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM 1996 Palumbo126MP7%48%NoLancet 2006 ASCT ：显著提高CR率、改善生存 Harousseau JL, Attal M，and Avet-Loiseau H.Blood,2009,114(15):3139 新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率 Harousseau et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):148 (Abstract P0.724) Oakervee et al. Br J Haematol 2005;129:75562 Jakubowiak et al. Blood abs 3093.presentatiaon at ASH 2006 Jagannath et al. ASH 2006; abs 796 Popat et al. Blood 2005;106 (Abstract 2554); Poster at ASH 2005 Wang et al. Blood 2005;106 (Abstract 784); Presented at ASH 2005 Robert Z et al. Blood,abs 797#.pretation at ASH 2006 硼替佐米为基础的诱导+ASCT:更高的CR率 Reduced-dose PAD CR + nCR CR + PR B + Dex PAD VTD VDT-PACE 33% 57% 54% 31% 64% 100% 100% 95% 89% 92% 90% 19% B Dex 96% 54% VDD 28% 79% V+PGLD 诱导诱导 硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植MM的疗效 研究方案患者数ORR,%CR/nCR,%TTP/PFS (月)TFI(月) OS months/ 3-yr OS, % VISTA1,2VMP344PR:71302417.656.4 months MP338PR:354138.443.1 months GIMEMA3 VMPT-VT254904237.2N/A70 VMP257812427.4N/A51 PETHEMA4VMP-VP130802034N/A74 VTP-VT130812825N/A65 Rajkumar5TD235637.714.9N/AN/A Morgan6CTD42663.813.113N/A30.6 months Morgan7MPT16768.915.621.8N/A45 months MM- 015 MPR-R152779.931N/A45.2months MPR153683.314N/ANot reach MP154503.213N/ANot reach 1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266. 2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917. 3. Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(34):5101-5109. 4. Mateos MV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:934-941. 5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:21712177. 6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:12311238. 7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:31073114. MM治疗进入新篇章，患者5年生存率已达66% Bergsagel PL. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014;34:199-203. ASCT和新药治疗使MM患者的生存明显延长 Brenner et al; Blood 2008; 111:2521-26 1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. 2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 3. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24 MR：微小缓解 PR：部分缓解 VGPR：非常好的部分缓解 nCR：接近完全缓解 CR：完全缓解 sCR：严格意义的完全缓解 mCR: 分子学上的完全缓解 缓解的深度与长期疗效密切相关 至疾病进展时间（TTP） 缓解深度 起始治疗 MR PR VGPR nCR CR sCR mCR 时间 CR是获得长期生存的重要预测指标: 缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长 2015NCCN指南最多推荐的新药： 以硼替佐米为基础的治疗方案是MM治疗的一线选择 NCCN Guidelines version 2.2014. Multiple Myeloma 初治移植候选患者治疗方案： 硼替佐米 /地塞米松（VD）（1类） 硼替佐米 /环磷酰胺/地塞米松（VCD） 硼替佐米 /阿霉素/地塞米松（PAD） （ 1类） 硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松（VRD） 硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松（VTD）（ 1类） 初治非移植候选患者治疗方案： 硼替佐米 /地塞米松（VD） 硼替佐米/马法兰/泼尼松（VMP）（1类） 挽救治疗： 硼替佐米 （V）（1类） 硼替佐米 /地塞米松（VD ） 硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松（VRD） 硼替佐米 /脂质体阿霉素/地塞米松（B+PLD） （1类） 硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松（VTD） 硼替佐米/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（ VTD-PACE） 维持治疗： 硼替佐米 （V） 硼替佐米是2015 NCCN新版指南中 在MM各治疗阶段推荐次数最多的药物或治疗方案 2.201 4 CREST研究提示：1.3mg/m2剂量治疗的患者长期获益更大 1.Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2004; 127:165-172 2.Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2008; 143: 537540 时间（月） vs. OSTTP 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 100 200 300 400 500 600 700 0 12 24 36 48 60 72 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 1.3mg/m2(n=26) 1.0mg/m2(n=28) 无进展患者比例 时间（天） 1.3mg/m2 1.0mg/m2 总生存率 1.3mg/m2剂量组患者疾病进展缓慢，5年存活率更高，总生存期更长 接受中位累积剂量39mg/m2的患者较39mg/m2患者OS更长(中位OS分别是66.3VS 46.2 个月) 界标时间点开始的中位OS 66.3个月 46.2个月 天 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0250500750100012501500175020002250 硼替佐米累积剂量 39 mg/m2 39 mg/m2 HR 0.533; P0.0001（似然比检验） MP 43.1个月 OS Mateos et al. ASH 2013 (Abstract 1968), poster presentation /resources/mtgs/ash2013/abs/1968/ 硼替佐米更高累积剂量带来更长生存获益 更高累积剂量硼替佐米，反映 长期治疗持续时间和/或给药 强度，与改善OS密切相关。 硼替佐米维持治疗的患者，必 要时需进行剂量及疗程调整和 不良反应处理，从而获得最大 累积剂量，获得更高OS。 国外多项权威临床研究中， 以万珂为基础的方案用药均在8个疗程以上 8 1.VMP方案，疗程1-4，万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11,22,25,29,32天，6周1疗程（相当于第1,4,8,11天，3周1疗程方案8个疗程），马法兰9 mg/m2 和 泼尼松60 mg/m2：第1-4天。疗程5-9，万珂1.3 mg/m2 IV：1,8,22,29天，马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2：第1-4天 2.VMP方案，疗程1-9，万珂1.3 mg/m2 IV：第1,8,15,22天，马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2第1-4天 3.万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程 4.万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程诱导治疗。万珂1.3 mg/m2IV：第1,8,15,22天，5周1疗程，3个疗程维持治疗 5.万珂1.0或1.3 mg/m2IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，最多应用8个疗程 5 4 3 2 1 疗程 1. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008; 359(9):906-17. 2. Bringhen S, et al. Blood. 2010; 116:4745-4753. 3. Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2003, 348:2609-2617. 4. Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2005;352:2487-98. 5. Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2004; 127:165-172 u多发性骨髓瘤疾病简介与诊断 u多发性骨髓瘤的治疗 u治疗方案的变迁 u硼替佐米药物简介 u规范化治疗-最大临床获益的保障 u不良反应简介及PN的处理 75%的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病变 约1%20%多发性骨髓瘤（MM）患者诊断时（基线）存在外周神经病变（PN） 治疗过程中高达75%的患者曾经历不同程度的PN Richardson PG, et al. Leukemia. 2012 ;26(4):595-608. MM患者 发生PN的患者 多发性骨髓瘤外周神经病变（MMPN）的两大主要发病原因 PN指任何形式的外周神经损伤、炎症或变性，临床出现感觉神经、运动神经 、自主神经损伤的症状或体征1。 2 1. Delforge M, et al. Lancet Oncol. 2010 ;11(11):1086-95. 2. 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4. 原发疾病相关PN 由于骨髓瘤疾病本身所导致的PN2 药物治疗相关PN 化疗药物治疗相关的PN2 药物治疗相关PN是MMPN的主要影响因素 1. Morawska M, et al.Hematol Oncol. 2014 Nov 14. doi: 10.1002/hon.2149. Epub ahead of print 2. Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):23-31. 3. Richardson PG, et al. Leukemia. 2012 ;26(4):595-608. 药物治疗相关PN的发生率较高，如： TiPN的发生率为25%75% BiPN的发生率为40%60% 长春新碱治疗相关2级以上PN发生率为10%24% 沙利度胺与硼替佐米诱发PN的潜在靶点 沙利度胺与硼替佐米诱发PN的潜在靶点包括小纤维，传入感觉神经，背根神 经节，传出运动神经。 Delforge M, et al. Lancet Oncol. 2010 ;11(11):1086-95. 硼替佐米积累在背根神经节细胞质中 而继发神经功能障碍 从BiPN小鼠模型研究发现，硼替佐米 积累在背根神经节细胞质中，进而诱导 线粒体和内质网损伤，并可能损伤背根 神经节卫星细胞营养支持作用，而发生 继发神经功能障碍。 也可能在用药过程中由于短时间大量的 信号通路阻断造成的退行性病变，蛋白 酶异常活化导致交感神经与疼痛纤维的 异常连接，也可导致PN发生。 Cavaletti G, et al. Exp Neurol. 2007 ;204(1):317-25. 基线存在PN是导致BiPN发生的主要危险因素 Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):23-31. 硼替佐米治疗相关PN（BiPN）主要与基线时是否存在PN有关，患者年龄、疾病分 期、肥胖及肌酐清除率等并未显示出对BiPN发生率的影响。 BiPN相关危险因素多变量分析 SNP位点变异与BiPN发生有关 信号传导通路，包括NF-B通路、凋亡通路、炎症因子通路及DNA损伤通路 等，基因的单核苷酸多态性（SNP）位点变异与BiPN发生有关。 Vangsted A, et al. Eur J Haematol. 2012 ;88(2):93-117. 法国骨髓瘤工作组 研究结果进一步证明SNP与BiPN相关 法国骨髓瘤工作组IFM 2005-01 临床试验中鉴定并在HOVON-65/GMMG-HD4验证的 细胞色素P450c17，7-羟化酶（CYP17A1）的SNP状态也与BiPN密切相关。 Corthals SL, et al. Haematologica. 2011 Nov;96(11):1728-32. 年龄可能与沙利度胺治疗相关PN （TiPN）的发生相关。65岁及以上患 者也许较65岁以下患者TiPN发生率更高。 TiPN的影响因素尚不明确 Barlogie B, et al. N Engl J Med. 2006 ;354(10):1021-30. Bi相关PN发生率与药物剂量密切相关 1. Moreau P, et al. Blood. 2011 ;118(22):5752-8. 2. Facon T, et al. Lancet. 2007 ;370(9594):1209-18. 3. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6. P=0.03 VD：硼替佐米1.3 mg/m2，静脉注射 VTD：硼替佐米1 mg/m2，静脉注射 BiPN症状通常在4或5个疗程（累积剂量约26mg/）后出现，8个疗程后（累积 剂量42mg/）PN症状一般不会随着剂量增加而继续加重。 BiPN常在4或5个疗程后出现，8个疗程后达到平台期 Richardson PG, et al. Br J Haematol. 2009 ;144(6):895-903. Ti相关PN发生率与疗程密切相关 无数据无数据 1. Moreau P, et al. Blood. 2011 ;118(22):5752-8. 2. Facon T, et al. Lancet. 2007 ;370(9594):1209-18. 3. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6. 沙利度胺：初始剂量200mg/d，口服 TiPN的发生率和严重程度呈剂量累积效应 1. Mileshkin L, et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(27):4507-14. 2. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6. TiPN发生率和严重程度呈剂量累积效应，沙利度胺200mg/d使用约14周（累积剂 量低于20g）即可出现TiPN ，长期用药PN将逐渐加重。 VISTA研究：多数BiPN具可逆性，60%BiPN在降低剂量或 停药后中位时间5.7个月症状消失或缓解至基线水平 Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):23-31. 多数BiPN患者在降低剂量或 停药后具有可逆性 60%BiPN患者： 在降低剂量或停药后 中位时间5.7个月症状 完全消失或缓解至基 线水平 79%BiPN患者： 在降低剂量或停药后 中位时间1.9个月至少 改善一个等级 病史及症状体征 四肢末端感觉异常、麻木、烧灼感等，症状通常较温和，但 少数情况下可致残。神经根受压时可表现为不同程度的根性 疼痛。 MM治疗药物较少单纯引起运动障碍。运动神经受累往往发生 于已有重度周围感觉神经病变的情况下，可表现为肌肉痉挛 、震颤或远端肌肉无力。 自主神经也称植物神经（交感、副交感神经），分布在全身各器 官，自主神经病变表现包括： 体温调节和出汗异常； 消化系统症状：便秘、肠梗阻等； 泌尿生殖系统症状：排尿障碍、尿潴留等； 心血管系统症状：直立性低血压、晕厥、心衰、肺水肿等。 详细询问病史，对骨髓瘤的发病情况、病程，是否存在MM本身所致PN以及伴随其他疾病 如糖尿病等情况。 感觉神经病变 运动神经病变 自主神经病变 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4. 根据PN分级标准进行严重程度分级 分级12345 感觉神经 病变 无症状，深腱反射 丧失或感觉异常 中度症状，工具性 日常生活活动受限 症状严重，日常生 活自理受限 危及生命，紧急处 理 死亡 运动神经 病变 无症状，仅临床或 诊断观测，不干预 中度症状，工具性 日常生活活动受限 症状严重，日常生 活自理受限，辅助 设备 危及生命，紧急处 理 死亡 神经痛轻度痛 中度痛，工具性日 常生活活动受限 严重痛，日常生活 自理受限 NCI-CTC AE 4.0版本周围神经病变的分级 美国国立癌症研究所常见不良事件标准（National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CT-CAE）4.0版本给出了PN最新分级标准，对PN程度进行分级。 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4. PN的诊断标准 1 明确的MM病史 2 诊断骨髓瘤疾病时或药物治疗中及之后出现相关临床症状 和体征 3 以下神经系统检查的4个方面中任何1项或1项以上异常 ： 感觉神经检查（痛觉、温度觉、触觉、振动觉等） 运动神经检查（肌力、踝反射、桡反射等） 自主神经相关检查（发汗试验、心眼试验、皮肤划痕试验等） 神经电生理检查中NCV有1项或1项以上减慢 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4. 预防是药源性PN最有效的策略 目前已在临床应用于治疗MM 相关PN的预防措施包括： 补充维生素（B1、B6、B12 、叶酸、维生素E等复合物） 补充镁 增加膳食钾摄入量 营养补充剂（鱼油，-3脂肪 酸，月见草油，亚麻种子油等 ） 应用阿米福汀（氨磷汀） 加强足部、双下肢、上 肢及手部护理等 调整药物剂量、给药时间 及给药方式 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4. 2015MMPN诊疗中国专家共识 对沙利度胺剂量调整的推荐 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4. TiPN若不及时调整剂量或停药，会使症状加重且不可逆。 2015MMPN诊疗中国专家共识 对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4. 提高硼替佐米耐受性的策略 调整用药频率调整用药剂量调整给药时间调整给药方式 万珂说明书推荐对PN应首先调整剂量 BiPN具有剂量依赖性并多数可逆，可严格遵照药物说明书中的剂量调整方案改 变硼替佐米用药频率或用药剂量，使PN发生率和严重程度下降。 硼替佐米相关神经痛或外周感觉及运动神经病变剂量调整指南 * 根据NCI 常见毒性标准 CTCAE v 4.0分级； *工具性日常活动IADL：系指做饭、购买杂物或衣物、打电话、理财等； * 自理性ADL：系指洗澡、穿衣和脱衣、自己吃饭、如厕、服药且无需卧