急性淋巴细胞白血病的规范化治疗精要课件

急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 急性白血病现代治疗下观念的转变 急性白血病不再是“谈白色 变”的不治之症 急性白血病是多种异质性 的疾病，治疗方法不再是 单一的化、放疗方案 个体化分层治疗的选择取 决于患者肿瘤的生物学和 遗传学特征 规范化诊治是分层治疗的 基础 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 急性淋巴细胞白血病的发病率的年龄特征 Larson MD. Acute lymphoblastic leukemia: older patients and newer drugs. ASH Education Book; 2005. 各年龄组均有发病，高峰在儿童 青中年时期相对较低 50岁以后再度增高 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 急性淋巴细胞白血病治疗结果 Complete RemissionLeukemia-Free Survival Adults80% to 90%35% Children (2-10 yrs of age)97%80% Pui CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:166-178. 现代治疗下，无论在成人和儿童均可获得很高的完全缓解率 无白血病生存：儿童（2-10岁） 80% 成人患者大多数会复发 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 标危组 年龄： 50 chr25580-9040-50 TEL/AML1t(12;21)25385-90? MYC t(8;14)2575-8560-70 bcr/ablt(9;22)53320-40 15 BFM + early intensification 89- MRC/ECOG1521 BFM + HD-MTX SCT9138 UCSF 87078427BFM intensified 9352 Hyper-CVAD28840 Cy, D, AD, HD-MTX, HD-ARA-C 9238 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 成人ALL治疗: BFM为基础的模式 诱导 I (标准方案，4 weeks) Prednisone, vincristine, daunorubicin, L-asparaginase 再加入环磷酰胺, 大剂量Ara-C, 大剂量蒽环类药物没有任何 益处 诱导 II (用或不用，4 weeks) Cyclophosphamide, cytarabine, 6-mercaptopurine 巩固 4-7 周期的多药强化治疗 后期再诱导 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 成人ALL治疗: Hyper-CVAD 模式 方案 A Dexamethasone, vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide 方案 B (after WBC recovery) 大剂量 MTX, 大剂量 cytarabine 不用 asparaginase 方案 A 和 B 重复 4 次 Kantarjian H, et al. J Clin Oncol. 2000;18:547-561. 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. Hyper-CVAD 方案 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 中国国家十一五科技支撑计划（ CALLG2008） 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 成人ALL造血干细胞移植（SCT）: CIMBTR 建议 自体 SCT：疗效并不大于化疗，不推荐 Hahn T, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12:1-30. 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 依据年龄: 老年患者（60岁） 老年ALL患者具有如下临床特征 更低的 CR 率和长期生存率 T- ALL较少 Ph+ ALL发病率较高 经常需要化疗减量 缺乏多中心临床试验的资料，难以评价 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 老年ALL治疗的原则 根据年龄和细胞遗传学的异常的不同，实施相对个体化的 治疗方案 老年患者所接受的骨髓抑制性药物剂量应酌情减少 Vincristine: 神经毒性, 便秘 Steroids: 血糖增高, 感染 L-asparaginase: 白质脑病 “带瘤生存”和姑息治疗的策略 造血生长因子 和支持治疗 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 依据免疫表型的分层治疗 Score B cell T cell Myeloid 2 CD79a CD3 MPO CyCD22 TCR- CyIgM TCR- 1 CD19 CD2 CD117 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8 CD33,CD65, 0.5 CD24 CD7,CD1a CD14,CD15,CD64 注：B系、T系、和髓系白血病积分均应大于2分 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 白血病免疫分型中的变异情况 AML 1 0 Ly+AML 2 1 My+ALL 1 2 混合细胞白血病 2 2 AUL 髓系积分 B或T系积分 注：PAS及NSE分别作为淋巴系和髓系各1分 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 依据免疫表型：T-ALL 化疗方案中加用Ara-C和CTX，或采用Hyper-CVAD方案 维持治疗意义已不大 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 依据免疫表型： B-ALL : Burkitts Leukemia 白血病细胞增殖迅速并伴血清 LDH 明显增高 t(8;14), t(2;8), t(8;22) 原癌基因 myc (ch 8) 与Ig 重链 (ch 14) 或轻链 (ch 2 或 22)重组 适合短疗程强化疗 大剂量 MTX 和 环磷酰胺， 或Hyper-CVAD方案 加强 CNS 白血病预防 不需要维持治疗 治愈率: 60%; 持续完全缓解 6 月后很少复发 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. Ph+ALL的靶向治疗 Ph+ALL的发生率与年龄显著相关，在ALL中总的发生率为20 -30%，随年龄增长发生率增高 典型的细胞免疫表型为CD19+/CD10+/ CD34+，71%的患者可 同时表达髓系表型，如CD13和CD33 确诊需要Ph染色体检查或BCR/ABL融合基因分析 预后很差：在酪氨酸激酶抑制剂问世前，化疗尚难治愈，异 基因 SCT是唯一的治愈手段 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. p190 bcr-abl 儿童 ALL和 50% 成人ALL, bcr exon 1与c-abl exon 2 融合 p210 bcr-abl CML和其他50%的成人ALL, bcr exon 2 或 3 融合到 c-abl exon 2 BCR-ABL 融合基因 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 伊马替尼时代前: Ph+ALL的治疗效果 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. Thomas D, et al. ASH 2007. Abstract 9. Hyper- CVAD MTX- Cytarabine Hyper- CVAD MTX- Cytarabine Hyper- CVAD MTX- Cytarabine Hyper- CVAD MTX- Cytarabine 强化疗期 Imatinib 维持治疗期 Imatinib Hyper- CVAD Hyper- CVAD Vincristine + Prednisone Vincristine + Prednisone Vincristine + Prednisone 12 months12 months MDACC: 伊马替尼 + Hyper-CVAD 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. MDACC:伊马替尼 + Hyper-CVAD 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 伊马替尼联合化疗治疗初诊的Ph+ALL 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. JALSG: 伊马替尼联合化疗+/- SCT Yanada M，et al. J Clin Oncol. 2006;24:460-466. 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 伊马替尼在老年Ph+ALL治疗中的应用 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. Ph+ ALL-HX-03方案 Ph+ ALL 诱导治疗 IVD Imatinib 400mg qd 长春地辛 4mg 1,8,15,22 DEX 10mg/m2/d, 1-5,11-15,21-25 28天复查骨髓，未缓解 者延长2周 HSCT HLA-MRD HLA-MUR 半相合 巩固化疗3 CALLG2008 Imatinib 400mg/d CR 维持治疗 长春地辛 4mg 1,11 DEX 10mg/m2/d, 1-5,11-15 IVD 3年 骨髓定量 BCR/ABL 3月1次 骨髓定量 BCR/ABL 骨髓定量 BCR/ABL ChiCTR-TNRC-00000309 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 四川大学华西医院 32例患者，男17例，女性15例 30/32例获得CR；2例未缓解（原始细胞表型均含有 单核细胞成分），疾病进展死亡 30例CR的患者中行HSCT11例，同胞全相合供者6例，无血 缘供者2例，单倍型相合供者3例。目前无病存活5例，3 例死于移植相关合并症，3例死于疾病复发，最长无病存 活者已超过3年6月 20例伊马替尼联合化疗，目前12例存活，6例死于疾病复 发，2例死于化疗后感染 最长生存期患者，采用VD+Imatinib维持，目前已无病 存活3年 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 依据MRD调整治疗策略 CR的定义 MRD敏感性 H-CR 0.1 - 1% F-CR 0.01- 0.001% M-CR 0.001-0.0005% 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 诱导化疗结束时MRD检测的预后意义: BFM Many pilot studies show that MRD levels early in therapy are predictive of outcome .01%-.1% 0.1% Dworzak et al. Blood 99: 1952, 2002 N=17 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. Tumor Tumor Dx d29 POG ALinC17 to Date: 2,000 samples received 95% compliance MRD Sensitivity 1/1000 - 1/10,000 24 hr turn around 28.6% of patients positive; Median .069% 流式细胞技术检测MRD：诱导化疗结束时 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. Copyright 2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Campana, D. Hematology 2008;2008:366-373 Figure 2. Molecular response in childhood B-lineage ALL according to genetic subtypes 与分子生物学相关的治疗反应 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. 依据MRD的监测调整治疗策略 急性淋巴细胞白血病的规范化治疗 West China Hospital, S.U. Seibel, N. L. Hematology 2008;2008:374-380 Five-year event-free survi