医学基础综合肥胖症的发病机制（试用）课件

肥 胖 症 n 目前，肥胖是全世界面临的一个日益严重的问 题，约有2. 5亿人肥胖，占世界人口的8%，另 外约有8亿人超重。 n无论在发达国家还是发展中国家，肥胖均很普遍 。最近20多年发达国家肥胖发病率明显上升，肥 胖约占经济发达国家人口的1/4。而在发展中国 家，超重和肥胖也呈上升趋势。在较年轻的人群 中，肥胖现象也日趋普遍 . 全球肥胖状况 中国人肥胖状况 n 2006的统计显统计显 示：目前中国超重者已远远远远 超过过 9000万名。专专家预测预测 ，未来十年中国肥胖人群将 会超过过2亿亿。 n中国曾是拥拥有最瘦人口的国家之一，如今它正迅 速地赶上西方国家。令人不安的是，这这一切是在 极短的时间时间 内发发生的。 n在最近的10年内，中国人肥胖增长率已接近美国 50年的肥胖增长率。 n肥胖症是由于能量摄入超过消耗，导致体 内脂肪积聚过多而造成的病症。 n脂肪组织病理变化表现为脂肪细胞体积增 大或数量增多。 肥胖症的概念 第一部分 肥胖症相关基础知识 一、脂肪组织的构成与生物学功能 n脂肪组织是一种特殊的结缔组织，由大量 群集的脂肪细胞构成，疏松结缔组织将其 分隔成小叶 n包含脂肪细胞、结缔组织、血管及血管周 围细胞等 n脂肪细胞也是一种内分泌细胞，脂肪组织 是内分泌组织。 1.按细胞分类 脂肪细胞（50%） 非脂肪细胞（ 50%） 前脂肪细胞 血管基质细胞 神经细胞 巨噬细胞 （一）脂肪组织的分类 2.脂肪组织的分类 （1）白色脂肪组织白色脂肪组织(WAT(WAT) n细胞浆几乎完全被一个单房的由甘油三酯构成的 大油滴所占据，又叫单泡脂肪细胞，其他胞质成 分围成狭窄环形，仅占细胞总容积的1/40胞核亦 成扁圆形 脂肪组织中血管、神经不甚发达 n体内绝大部分脂肪组织属此类，男性占10%20% n主要存在于皮下、腹内网膜、系膜、大脏器周围 等处 n功能：储存能量，内分泌器官。 （2）棕色脂肪组织棕色脂肪组织（BATBAT ） n脂肪细胞内含许多分散小滴脂肪，又叫多泡脂肪 细胞 有大量线粒体 脂肪组织中血管、神经较丰富 n棕色为血管及大量线粒体所含的细胞色素所致 n量较少,分布局限 仅在颈、肩、腋窝、背部肩胛间 肾门附近、自主神经节和嗜铬组织周围 产热，产生的能量以热量散发 产热是由于线粒体内氧化和磷酸化不能偶联 l冬眠动物苏醒或新生儿 棕色脂肪可产生大量热量，使全身体温升高 l棕色脂肪直接受肾上腺素能交感神经控制 在寒冷刺激下，神经末梢释放儿茶酚胺 使棕色脂肪细胞内发生脂解作用 n棕色脂肪组织主要功能 n棕色脂肪量在消瘦、正常和肥胖三者中呈顺 序递减 n棕色脂肪的活性与BMI及年龄呈负相关 n肥胖者可能由于棕色脂肪组织量少或功能障 碍致使产热这一有效的调节方式失灵 所以引起能量过度蓄积，进而转化为脂肪 积聚起来 棕色脂肪的异常肥胖 （二）脂肪组织的生物学功能 1.脂肪组织是体内最大的“能源库” 储备燃料，供应能量； 调控温度：脂肪酸氧化产热； 调控体重：成人体重的调节主要反 映于 机体脂肪储备的调节。 2.脂肪组织也是机体的内分泌器官 脂肪细胞因子： n脂肪激素: 瘦素，脂联素，抵抗素, RBP4等； n脂肪源炎症因子: TNF-，IL-6,； n血管活性分子: 血管紧张素原，PAI-1，NO等 ； n脂质成分: FFA，前列环素等。 功能：组织间信息传递；感知自身能量储备 和控制自身体积；调节组织胰岛素敏感性， 影响糖脂代谢和能量平衡； 调节血管活性、 血压、免疫、炎症反应及凝血机制。 脂核 TG,TC 脂肪细胞 TG 非脂肪细胞TG+TC 单层磷脂膜 包被蛋白：脂被蛋白、脂肪分化蛋白等 参与调控脂滴的生成、融合、转运、储存 和脂肪分解代谢 （三）脂滴的结构与功能 胞内油滴的生理功能 n脂肪生成和能量储备 n脂肪分解和能量供应 n提供胆固醇原料 二、脂肪组织与能量代谢 从发展与进化的角度看，脂肪组织 最重要的是将机体多余的能量转化为甘 油三酯储存起来，以备能量供应不足时 之需。 n脂肪组织是身体最大的能量储存器官70成年 男性有10-15Kg脂肪（量大） n95%以上脂肪以TG形式储存到脂肪组织、肝 脏、骨骼肌，不到0.1%的脂肪分布在血液中 n相同重量的脂肪完全氧化产生的能量是蛋白 质和糖的2倍多(质能比高) n脂肪具有疏水性，储存时几乎不含有水，所 占空间小，储存能量效率很高（体积小） 脂肪组织储备能量优点 （一）脂肪的分解过程 1.脂肪动员脂肪细胞内的脂肪分解 甘油的去路 脂肪酸在血中由 清蛋白运输。主 要由心、肝、骨 骼肌等摄取利用 。 脂肪酸的去路 脂酰CoA 脱氢酶 L(+)-羟脂酰 CoA脱氢酶 NAD+ NADH+H+ -烯酰CoA 水化酶 2 H2O FAD FADH2 酮脂酰CoA 硫解酶CoA-SH 脂酰CoA 合成酶 肉碱转运载体 ATP CoASH AMP PPi H2O 呼吸链 2ATP H2O 呼吸链 3ATP 线 粒 体 膜 TAC 酮体 （二）脂肪合成（脂肪细胞内） 脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也 利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。 肝脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血 。 小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪 （甘油一酯途径）。 脂肪酸合成 乙酰CoA羧化酶是脂酸合成的限速酶。 甘 油 二 酯 途 径 酯酰CoA 转移酶 CoA R1COCoA 酯酰CoA 转移酶 CoA R2COCoA 磷脂酸 磷酸酶 Pi 酯酰CoA 转移酶 CoA R3COCoA CoA + CoA + RCOOH RCOOH RCORCOCoA CoA 脂酰CoA合成酶 ATP ATP AMP PPiAMP PPi 酯酰CoA 转移酶 CoA R2COCoA R3COCoA CoA 酯酰CoA 转移酶 甘油一酯途径 （三）饱食和饥饿状态下脂肪代谢的变化 1.三大营养物质储存、供能形式 n碳水化合物：供能40-60%，以糖原形式贮存， 75%在骨骼肌，其余在肝脏。空腹时，糖原首 先分解以维持血糖 n脂肪：供能30-40%，以TG形式贮存，通过脂 肪分解产生甘油和FFA。甘油在肝脏中通过糖异 生作用转化为葡萄糖，FFA可以直接氧化供能或 产生酮体供能 n蛋白质或氨基酸：供能10-15%，没有特定的储 存，进入人体内生酮或生糖或合成其他物质 （四）各种能量物质的代谢联系 2.体内氧化供能的顺序 n以心肌、骨骼肌及肝细胞为例：其利用燃料氧 化顺序：脂肪酸，葡萄糖。这有利于主要利用 葡萄糖供能的脑组织和红细胞的能量供应 n脑组织：耗氧量占全身耗氧量20%-25%，几 乎以糖为唯一供能的物质，仅在能量匮乏时才 可能利用酮体 n红细胞：能量供应来源于糖的无氧酵解，不能 进行有氧氧化，也不能利用非糖物质供能 三、脂肪组织的生长与调节 n脂肪组织包括脂肪细胞、前脂肪细胞、微血管内皮 细胞和细胞外基质。 n脂肪组织的多少主要取决于 脂肪细胞的数量和脂肪细胞的平均体积 n前脂肪细胞的分裂和分化使脂肪细胞数目增加 而前脂肪细胞和脂肪细胞调亡则脂肪细胞数目减少 （一）脂肪组织的生长方式 1. 增生性生长 即脂肪细胞数目增多,人的一生中仅三次 胎儿期：孕30周至出生 乳儿期：出生后至1岁末，可能至1岁以上 青春期：敏感程度不如上两期 n胎儿期和乳儿期是脂肪组织生长的敏感期高脂饮食、过 度能量促进前脂肪细胞分化使脂肪细胞数目明显增加 2. 肥大性生长 即脂肪细胞体积增大 （二）脂肪组织的生长调节 n饮食：过度的能量摄入、高脂饮食 n体液因素：细胞因子和激素，如过氧化物酶增殖 物激活受体（PPAR-）的配体、IGF-、TNF- 和胰岛素、生长激素、糖皮质激素和甲状腺素 等。 n交感神经系统：作用于升脂和解脂激素 n下丘脑：综合调节控制食欲、代谢率和活动度 。 n脂肪组织的自身调节 1.脂肪因子 1）瘦素瘦素（leptinleptin） n是由脂肪细胞分泌的一种激素 n主要功能是向中枢传递体内脂肪存储的负性反 馈信号 n能起到减少摄食，增加能量消耗的作用 2.瘦素及其作用 n人瘦素瘦素基因位于染色体7q31.3，全长20kb，含 3个外显子和2个内含子 n n 瘦素瘦素基因编码蛋白含167个氨基酸的多肽，N端 有21个氨基酸构成的信号肽，说明瘦素是分泌 蛋白。 n人鼠间瘦素基因编码序列同源性高达84。 n在小鼠中瘦素基因突变会引起肥胖，在人类却 缺少这种证据。 瘦素瘦素基因 nLR 属I 类细胞因子受体家族,广泛分布于中枢 和外周组织。LR 为单跨膜受体,由胞外、跨膜 和胞内三个结构域构成。根据胞内结构域氨基 酸序列及不同长短,将LR 分成长受体和短受体 两种亚型。 n已发现的LR a、LR b、LR c、LR d、LR e和LR f 六种异形体中最重要的是短型LR a 和长型 LR b。 2）瘦素受体瘦素受体 3）神经肽神经肽Y Y（NPYNPY） n由下丘脑弓状核神经原分泌和产生 可刺激进食和抑制产热 n n 瘦素瘦素作用于中枢，抑制NPYNPY的合成和分泌 因而抑制进食和使产热增加 4） 3 3 - -肾上腺素能受体（肾上腺素能受体（ 3 3 ARAR） n-AR分为1、2受体和3受体 n在棕色脂肪细胞上三种-AR都有存在 3 3 -AR-AR表达最多，BAT能量的产生主要由 3 3 -AR-AR 激活 n遗传性肥胖小鼠的 3 3 -AR-AR表达降低，而1-AR和 2-AR无明显变化 n在人类，3-AR基因变异可能参与了肥胖的发病 但并不是起决定作用的基因 5）解偶联蛋白解偶联蛋白 （uncoupling protein ，UCPUCP） n目前发现的UCPUCP有三种：UCPUCP 1 1 、UCPUCP 2 2 和UCPUCP 3 3 nBAT中脂肪酸在线粒体氧化不伴随ATP的产生， 氧化产生的能量被线粒体内膜UCPUCP释放成热量 n以前认为UCPUCP只存在于BAT，现发现WAT和骨骼 肌中也有UCPUCP 6 6）瘦素的作用机制与信号传导）瘦素的作用机制与信号传导 增加能量消耗，抑制脂肪合成 抑制食欲，减少能量摄取 抑制食欲，减少能量摄取 瘦素 受体LRb 二聚体 介导JAK LRb活化 磷酸化 LRb吸引STAT3转运到细胞核附近 磷酸化 抑制弓状核 mRNA表达NPY 抑制食欲 结合 抑制因子3 - 增加能量消耗，抑制脂肪生成 瘦素 神经中枢 增加交感 神经活性 外周甲肾 上腺激素 增加 脂肪细胞膜 3受体 激活 去偶联蛋白 合成增加 能量变为 热能 能量消耗增加 乙酰辅酶A羧化酶 基因表达 抑制脂肪生成 活化AMPK 抑制脂酰辅酶A 羧化酶 促进脂肪酸氧化 肉毒碱转移酶 第二节 肥胖症案例分析 n 患者，女，22岁，体重进行性增加1年。 患者诉1年余前无明显诱因下出现体重进行性 增加，1年内体重由70公斤增加到100公斤，自诉 因学业压力大进食较多，主要为晚上进食，进食 后即入睡，白天活动少，无怕热多汗烦躁，无头 晕头痛，无胸闷心悸，无四肢麻木疼痛，无视物 模糊等不适。起初未在意，上症持续存在。今在 家人陪同下来我院门诊就诊，查“血压 150/100mmHg”，今为求进一步治疗，门诊拟“肥 胖待查、高血压病”收入住院。 一、案例 n入院查体：BP127/77mmHg，身高1.66m， 体重100kg，腰围110cm，臀围98cm，无皮 肤紫纹，甲状腺不大，肺，心脏无异常，肝 脾未触及。 n辅助检查：B超提示轻度脂肪肝；空腹血糖 6.2mmol/L，OGTT 2h PG 7.8mmol/L，空 腹血浆胰岛素150pmol/L；血浆TG 2.20 mmol/L，TC 6.0 mmol/L。 n初步诊断为肥胖症、高血压及IGT，处理 方法：控制总进食量，低热卡、低脂饮食 ，加强有氧运动；卡司平（盐酸吡格列酮 片）口服降压。 n诊断标准： 体重指数（BMI）= 体重kg/身高m2 nWHO标准：18.5 24.9 为正常 25.0 29.9 为超重 30.0 为肥胖 n亚洲人： 18.5 23.9 为正常 24.0 27.9 为超重 28.0 为肥胖 二、案例分析 n腹型肥胖：腰臀比(WHR)：0.8(女性)或0.9(男性) （一）肥胖发生的原因 ？ 肥胖具有非常复杂的遗传因素 为多基因性疾病 至少有十多个易感基因与肥胖病相关 1.肥胖症的遗传因素 a.肥胖的家族性 父母一方肥胖，子女40-50%肥胖 父母双方肥胖，子女70-80%肥胖 b.同卵双生较异卵双生 其BMI、皮褶厚度等更接近 c. 收养子 其BMI与亲生父母及同胞显著相关，与养父母无 关 研究发现： 与肥胖有关的基因研究 瘦素基因 瘦素受体基因 神经肽Y基因 POMC基因 FTO基因 3-肾上腺素能受体基因 解偶联蛋白基因 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- - n人与小鼠有80的同源性， n对ob/ob及db/db小鼠模型的研究表明 ， n其肥胖是由于ob基因及ob受体基因突 变的结果 瘦素基因异常 瘦素抵抗 n瘦素抵抗在人类不是一个全或无的过程 而是 每个人均存在不同程度的瘦素抵抗 n瘦素抵抗实际上是人类适应环境的一种方式 在长期的食物获取过程中，瘦素抵抗人群可以 获食过量的食物，转化为脂肪储存，以利饥饿 时利用，它为我们祖先提供了生存的机会 n不幸的是在今天食物充足的情况下， 那些过去 生存下来的人们却成为今天的肥胖患者 n大多数肥胖者体内瘦素浓度普遍较高,并存在明 显的瘦素抵抗 。 n目前推测造成瘦素抗性的原因是: 瘦素转运系统功能障碍 LR 或受体的下游缺陷,即效应器缺陷; 瘦素与某些血清成分结合而减弱瘦素的作用, 即循环缺陷; 瘦素信号传导通路缺陷; n目前推测瘦素及其受体在肥胖症发病中的作用 类似于胰岛素及其受体在糖尿病发病中的作用 。 n其中动物实验和少数人类肥胖症的发生类似于 胰岛素绝对缺乏的1型糖尿病，为瘦素基因缺 陷引起瘦素缺乏或瘦素受体基因突变引起瘦素 作用障碍。 n多数人类肥胖症的发生类似于与胰岛素抵抗更 加密切相关的2型糖尿病，因为存在瘦素抵抗 而引起脂肪细胞更多地分泌瘦素。 n无论肥胖症病因是什么 一般全被环境因素减弱或加剧 美国研究人员说，剧烈体育运动有助于保持体重 ，甚至对肥胖基因携带者也有效。研究人员说，对一 组阿米什人进行的研究发现：携带肥胖基因但积极参 加体育锻炼的人，他们的体重与非肥胖基因携带者一 样。“当我们研究最为积极参加体育锻炼的阿米什人时 ，突然就觉得基因没有产生影响。” n目前多数认为肥胖症的发生发展 是遗传和环境共同作用的结果 2.肥胖的环境因素 （1）饮食不合理 高脂肪高脂肪、高热量高热量，过少的蔬菜大麦和粗粮过少的蔬菜大麦和粗粮 嗜零食嗜零食、甜食甜食、晚餐进食过多晚餐进食过多是肥胖的独立危 险因子 饮食文化塑造女性身型 （2）运动不足 指单纯的能量消耗减少能量消耗减少 （3）教育水平和社会经济地位 教育水平低、社会阶