大学课件抗心律失常药

Revierw 1.下列呼吸衰竭宜用何药治疗？ 1)吗啡中毒 2)CO中毒 3)巴比妥类中毒 4)筒箭毒中毒 5)新生儿窒息 2.咖啡因有哪些作用与用途？ 3.钙通道阻滞药的基本作用及用途有哪些？ 4.硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氟桂嗪各 自的主要特点是什么？ Chapter 22 anti-arrhythmic drugs (抗心律失常药) Contents for learning Introduction Drugs used ususally Department of pharmacology：辛志伟 PROBLEMS 1.抗心律失常药是如何发挥抗心律失常作用的? 2.常用药物各有哪些特点?主要用于治疗哪些心 律失常? 3.抗心律失常药有哪些主要不良反应? Purpose and RequirementPurpose and Requirement Master：basic effects and classification of anti- arrhythmic drugs. Be familiar with：anti-arrhythmic effects, usage and adverse effects of lidocaine, phenytoin, -R blockers and calcium channel blockers. Know：feature of other anti-arrhythmic drugs. English words： Anti-arrhythmic drugs 抗心律失常药； Quinidine 奎尼丁；amiodarone 胺碘酮 一、概念 心律失常是心动频率和节律异常的总称。 它是心肌电生理紊乱的结果。 分类： 1.按心率分： 缓慢型：心动过缓、房室传导阻滞 快速型：早搏、阵发性心动过速、扑动、纤颤 2.按部位分： 窦性 室上性 室性 Sect.1 introduction(概述) （一）心肌的分类： 1.按功能分： 特殊心肌：窦房结蒲氏纤维 普通心肌：心房肌、心室肌 2.按自律性分： 自律细胞 非自律细胞(缺血缺氧时可出现异常自律性) 3.按电活动分： 快反应细胞(在缺血缺氧时可表现为慢反应电 活动) 慢反应细胞 二、正常心肌电生理 （二）动作电位与离子转运 0相除极：快反应细胞：Na+内流 慢反应细胞：Ca2+内流 1相复极：K+外流，Cl-内流 2相复极：K+外流，Cl-、Na+、Ca2+内流(慢通道) 3相复极：K+外流 4相复极：非自律细胞：Na+-K+-ATPase做功 自律细胞：渐弱的K+外流(背景电流) 快反应细胞：恒定Na+内流， 慢反应细胞：恒定Ca2+内流， Fig. （三）心肌的特性： 1.传导性：与0相除极速度和幅度有关(与最大舒 张电位有关) 2.自律性：与最大舒张电位、阈电位、4相自动 除极速度有关。 3.兴奋性：与ERP长短有关。 4.收缩性：与普通心肌内钙含量有关。 三、快速型心律失常的发生机制 （一）冲动形成障碍 1.自律性增高：自律细胞在交感神经活性增高 、低血钾、胞膜受牵张时，自律性可增高；非 自律细胞在缺血、缺氧时可出现异常自律性。 2.后除极与触发活动： 1)早后除极：在复极的2相、3相，因Ca2+内流 过多所引起的除极(易致尖端扭转型心动过速) 。 2)迟后除极：在复极的4相，因胞内Ca2+过多(泵 出1个Ca2+，泵入3个Na+)而引起的除极。 后除极可引起一连串的振荡电位，而触发 动作电位(触发活动)。 （二）冲动传导障碍 1.单纯性传导障碍：单向传导阻滞可能与邻近细 胞ERP不一致或病变引起最大舒张电位下降， 致传导递减有关。 2.折返激动：指一个冲动沿环形通路反复传导的 现象。 常见环形通路： 解剖性： 窦房结附近围饶腔静脉的心房肌； 房室结附近返回心脏的异常侧支； 穿入心内膜的蒲氏纤维与心室 肌构成的环 形通路。 功能性： 心肌缺血区 形成单向传导阻滞 单向传导阻滞的存在和ERP的缩短是形成 折返激动的原因。 折返激动可导致早搏(单次折返)、阵发性 心动过速(多次折返)、扑动、颤动(多源性折返) 。 （三）基因缺陷：基因缺陷可导致基因编码的 离子通道功能异常，从而引起心律失常。Q-T 间期延长综合征(LQTS)是目前第一个被确定由 基因缺陷引起的心肌复极异常疾病。 （四）离子靶点假说：心肌细胞膜上有多种离 子通道，这些离子通道的表达及功能的彼此平 衡是心脏功能正常的基础。因此任一离子通道 的表达或功能异常均可引起离子通道间平衡的 破坏，从而导致心律失常的发生。 离子通道异常心肌电生理异常心律失常 四、抗心律失常药的基本作用机理 心肌离子通道的表达、功能的平衡，是维持正 常心肌电生理的基础，当其出现异常或交感神经兴 奋性升高均可导致过速型心律失常的发生。因此抗 心律失常药主要通过影响心肌离子通道的功能或拮 抗交感神经活性而产生如下效应： （一）降低自律性： 1.阻断受体：降低动作电位4相斜率 2.阻滞Na+或Ca2+通道：提高动作电位发生的阈值 3.促进K+外流(腺苷和乙酰胆碱)：可增加静息膜电 位绝对值 4.阻滞K+通道：延长APD （二）减少后除极与触发活动 1.阻滞Ca2+通道：可抑制后除极 2.阻滞Na+通道：可抑制触发活动 3.促K+外流：缩短APD，也可抑制后除极 （三）消除折返激动 1.促K+外流：增加膜电位，加快传导，消除单向传 导阻滞。 2.抑制Na+内流和K+外流：减慢快反应细胞传导性 ，变单阻为双阻；并延长快反应细胞ERP，消除其 折返 3.阻断受体及抑制Ca2+内流：抑制房室结(慢反应 细胞)传导性，变单阻为双阻；并延长其ERP，消 除房室结折返。 五、抗心律失常药的分类 类别类别代表药药自律性 传传 导导 速 度 E R P 主要作用部位 窦窦 房 结结 异 位 点 窦窦 房 结结 心 房 房 室 结结 心 室 浦 氏 纤纤 维维 钠钠通道阻滞药药 a类类 b类类 c类类 受体阻断药药 钾钾通道阻滞药药 钙钙通道阻滞药药 奎尼丁 利多卡因 普罗罗帕 酮酮 普萘萘洛尔 胺碘酮酮 维维拉帕米 0 0 0 0 0 + + + + + + + + + + + + + + + 其它类：腺苷等 Sect.2 Sect.2 drugs used usuallydrugs used usually 一、钠通道阻滞药(类) （一）a类 基本作用 适度抑制Na+内流，抑制K+外流，抑制Ca2+内流 。 1.降低异位起搏组织自律性 2.减慢除极化组织传导性 3.延长大部分心肌组织的不应期 4.降低心肌收缩力 主要作用部位 心房肌、心室肌、蒲氏纤维(广谱) 常用a类药物 药药物主要特点 奎尼丁 普鲁鲁卡 因胺 兼有明显显的抗胆碱作用(可加快房室传导传导 ) 和受体阻断作用；对对心房纤颤纤颤 及心房扑动动 效果较较好尤其是电转电转 律后防止复发发。不良 反应应多而重(胃肠肠反应应、金鸡纳鸡纳 反应应、心脏脏 毒性、低血压压等)，只能口服，只用于住院 病人。 无明显显抗胆碱作用和受体阻断作用，其 体内活性代谢谢物几无钠钠通道阻滞作用而有 明显钾显钾 通道阻滞作用；静脉给药给药 可用于抢抢 救危重病人，不良反应较应较 奎尼丁轻轻、毒性 较较低(胃肠肠反应应、低血压压、心脏脏抑制、过过敏 、精神症状、久用可致红红斑狼疮综疮综 合征) （二）b类 基本作用 轻度抑制Na+内流，低促或高抑K+外流 1.降低自律性 2.改善病区传导 3.相对延长ERP 主要作用部位 心室肌、蒲氏纤维(主用于室性过速型心律失 常) 常用b类药物 药药物主要特点 利多卡因 苯妥英钠钠 美西律 阻滞激活态态和失活态钠态钠 通道，而不阻滞 静息态钠态钠 通道，故对对除极化组织组织 作用强， 对对心房肌和正常心肌作用弱。毒性低，不 良反应应少(静注过过快或剂剂量过过大可致心血管 抑制及神经经精神症状)，常为为首选药选药 。 可与强心苷竞竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强 心苷中毒所致的迟迟后除极，对对强心苷中毒 性心律失常疗疗效较较好。不良反应轻应轻 (常见见 CNS症状；静注过过快可致低血压压、心动过动过 缓缓、呼吸抑制等)。 口服吸收好，维维持时间长时间长 (8h)，较较适于 作维维持用药药。 （三）c类 基本作用 重度抑制Na+内流，对复极影响小。 1.降低自律性 2.减慢传导 3.绝对延长ERP 主要作用部位 心房肌、心室肌、蒲氏纤维(广谱) 常用c类药物 药药物主要特点 普罗罗帕 酮酮 氟卡尼 兼有较较弱的-R拮抗作用，其减慢传导传导 作 用延长长ERP作用，易致折返而引起心律失 常，故应应慎用。不良反应较应较 重(常见见消化道 反应应、心脏脏抑制、体位性低血压压及心律失 常) 对钾对钾 通道也有明显显抑制作用，可缩缩短浦 氏纤维纤维 的ERP而明显显延长长心房、心室肌的 ERP，致心律失常发发生率较较高，宜慎用(现现 已少用)。 二、受体阻断药 基本作用 阻断受体、稳定心肌细胞膜 1.抑制窦房结、心房和浦氏纤维的自律性 2.抑制房室结的传导性 3.延长房室结ERP 4.抑制儿茶酚胺引起的迟后除极 主要作用部位 窦房结、房室结(主用于室上性心律失常) 常用受体阻断药 药药物主要特点 普萘萘洛尔 阿替洛尔 艾司洛尔 口服首关消除强，血浓浓个体差异大；无 内在拟拟交感活性，膜稳稳定作用较较强；为为治 疗疗交感神经过经过 度兴奋兴奋 引起的窦窦性心动过动过 速的首选药选药 ，也可防治心肌梗塞后心律失 常的发发生。 对对1受体有选择选择 性，维维持时间长时间长 (t1/2 7h) ，可用于伴糖尿病或哮喘者。 为为短效(t1/2 9min) 1受体拮抗药药，适用 于应应急。 三、延长动作电位时程药 (钾通道阻滞药) 基本作用 阻滞K+通道。 1.显著延长APD和ERP(主要影响复极过程) 2.减慢传导 主要作用部位 心房肌、心室肌、蒲氏纤维(广谱) 常用延长APD药 药药物主要特点 胺碘酮酮 索他洛尔 多非利特 可抑制心肌的多种离子通道(Na+、K+、Ca2 +)，故能降低自律性、传导 传导 性，明显显延长长 APD，兼有非竞竞争性拮抗和受体作用及扩扩 血管作用。含碘量高(37.2%)，主要不良反应应 为为心脏脏抑制、角膜褐色微粒沉着、甲状腺机 能紊乱、肝坏死、间质间质 性肺炎及肺纤维纤维 化。 可阻断受体和阻滞K+通道；口服吸收好(F 90%100%)，全以原形经肾经肾 排出，t1/2 1215h ；不良反应应少。 仅仅能阻滞K+通道，较较易引起尖端扭转转型室 性心动过动过 速(为为其主要毒性)，主用于维维持房 颤颤或房扑复律后的窦窦性心律。 四、钙通道阻滞药 基本作用 阻断Ca2+通道和K+通道 1.降低窦房结、缺血心房、心室及蒲氏纤维的 自律性 2.抑制后除极引发的触发活动 3.减慢房室结传导 4.延长窦房结、房室结及蒲氏纤维的ERP 主要作用部位 窦房结、房室结(主用于室上性) 常用钙通道阻滞药 药药物主要特点 维维拉帕米 地尔硫卓 苄苄普地尔 口服首过过效应应强，生物利用度差 (10%30%)，主经经肝代谢谢，其代谢产谢产 物去甲 维维拉帕米仍有活性。主用于治疗疗室上性及房 室结结折返引起的心律失常，是治疗阵发疗阵发 性室 上性心动过动过 速的首选药选药 。主要不良反应为应为 消 化道反应应、头头痛、瘙痒；静注可致血压压下降 、暂时暂时 的窦窦性停搏。 口服起效较较快，余同上。 同上 五、其他类 腺苷(adenosine) 【来源】 为一种内源性天然嘌呤核苷酸，人体内正 常水平为0.03-0.3mol/L。 【体内过程】 体内代谢快，t1/2为10-20秒，故静注宜快， 否则在到达心脏前就已被消除。 【作用与用途】 1.抗心律失常：主要作用部位为窦房结、房室 结、心房肌；临床主用于治疗折返性室上性心 动过速。 2.扩张血管 3.抑制和保护CNS 作用机理 【不良反应】 1.静注可致短时的恶心、头晕、颜面潮红、胸闷 、呼吸困难等，常见，但一分钟内可消失。 2.吸入给药可诱发支气管收缩，加剧哮喘。支气 管哮喘及阻塞性肺疾患者禁用。 3.诱发心律失常：偶致心动过缓、停搏、传导阻 滞等。有病态窦房结综合征、房室传导阻滞者 慎用。 Fig. Sect.3 Adverse effects of anti-Sect.3 Adverse effects of anti- arrhythmic drugsarrhythmic drugs 一、共同不良反应 1.低血压：用量过大或静注过快，可因抑制心血 管系统而致血压下降。 2.诱发心律失常：多见心动过缓、窦性停搏、房 室传导阻滞。原有窦房结功能低下或房室传导 阻滞者尤易发生，以C类最多见。 3.诱发或加重心衰：本类药多有负性肌力作用。 4.过敏： 奎尼丁皮疹、紫瘢、呼吸困难 普鲁卡因胺皮疹、药热、粒细胞减少 利多卡因荨麻疹、血管神经性水肿、支气管 痉挛 普罗帕酮淤积性肝损害 5.胃肠刺激： 奎尼丁、普鲁卡因胺、普罗帕酮、苯妥英 钠等口服可致恶心、呕吐等，宜饭后服。 二、特殊不良反应 1.奎尼丁：金鸡纳反应，奎尼丁晕厥或猝死。 2.普鲁卡因胺：久用致红斑狼疮样综合征。 3.胺碘酮：肝炎、角膜褐色颗粒沉着、甲状腺 功能失调、间质性肺炎及肺纤维化 。 4.利多卡因：中枢抑制、惊厥、呼吸抑制。 5.美西律：神经症状震颤、眩晕、共济失调 。 Summary （抗心律失常药的临床应用） C类因易诱发心律失常，故应慎用 ，一般仅用于危及生命的室性过速型心 律失常。其它药的应用应根据病人的心 律失常类型来选药。 Tab. Questions 1.各类抗心律失常药是如何发挥作用的？ 2.为什么抗心律失常药又会诱发心律失常？ 3.下列心律失常的首选药是什么？ 窦性心动过速 阵发性室上性心动过速 室性早搏 强心甙中毒性过速型心律失常 Preparation Lessons for Next Class Chapter 26 Anti-CHF agents 心肌动作电位 Back mV t(s) 0 1 2 3 4 激 活 A 受 体 激 活 G 蛋 白 激活K+通道K+外流增加胞膜超极化 激活GC胞内cGMP增加 抑制某些神经 递质(如谷氨 酸)的释放 抑制CNS 保护神经 房室结不应期 延长，传导减 慢，后除极减 少；缺血区钙 内流减少，能 量产生增加； 血管扩张等。 自律性下降 现知腺苷受体(A受体)有： A1、A2a、A2b、A3几个亚型。 腺苷的药理作用 Back 常用抗心律失常药的作用 药药物 钠钠通道阻滞不应应期 钙钙通 道阻 滞 异位 起搏 活动动 抗交 感