滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略课件

滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略 20072007中华医学会恶性淋巴瘤中华医学会恶性淋巴瘤CMECME 滤泡性淋巴瘤 典型免疫表型：CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周 期素D1- 分子遗传学检测: 抗原受体; bcl-2重排 细胞遗传学/FISH检测: t(14:18) 惰性淋巴瘤患者的生存惰性淋巴瘤患者的生存: : 斯坦福经验斯坦福经验, 19601996, 19601996 Adapted from Horning. Semin Oncol. 1993;20(suppl 5):75. 患者 (%) 年 1987-1996 1976-1986 1960-1975 100 60 40 20 0 80 051015202530 化疗治疗滤泡性淋巴瘤化疗治疗滤泡性淋巴瘤 无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡 性淋巴瘤患者的总生存, 原因： 滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不能彻底 清除骨髓中肿瘤细胞 化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得 分子学缓解 80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略： 观望等待(watch105:1417 Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417 CVP利妥昔单抗治疗 初治滤泡性淋巴瘤:患者分析 CVP (n=158) R - CVP (n=162) 平均年龄龄 5352 IIIIV期 (%)9999 滤滤泡性 (%) 1/2度8990 3 度89 LDH 升高 (%)2626 B症状 (%)3240 巨大包块块 (%)4639 结结外病灶 1 (%)1717 IPI 1 (%)5452 骨髓受累(%)6464 缓缓解率 CVP, % (n=159) R-CVP, % (n=162) p value CR8 30 CRu3 11 (CR/CRu )10 41 p0.0001 PR47 40 OR (CR + CRu + PR) 57 81 p0.0001 CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性 淋巴瘤 :缓解率 Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 probability R-CVP: 中位 27 月 CVP: 中位 6.6 月 p0.0001 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 06121824303642485460 月 CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡 性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF）(随访42月) Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 延长20月 probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 06121824303642485460 月 CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡 性淋巴瘤:总生存率 (OS) (随访42月 ) Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 p=0.03 CVP: 71 R-CVP: 83 CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性 淋巴瘤:安全性 Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abs.t 87) 发发生例数(%) CVP (n=158) 利妥昔单单抗CVP (n=162) 血红红蛋白减少3 (1.9)1 (0.6) 粒细细胞减少23 (14.5)39 (24.0) 血小板减少02 (1.2) 白细细胞减少14 (8.8)19 (12.0) 感染7 (4.4)7 (4.3) CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋 巴瘤:小 结 显著提高缓解率 显示生存益处 美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短 Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417 Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 R-CVPCVPP值值 ORR8157 0.0001 CR4110 0.0001 中位无失败败生存 时间时间 27月6.8月 p0.000 1 中位总总生存时间时间34月15月=0.03 随机 4-6 x CHOP 4-6 x 利妥昔单抗 + CHOP CR, PR CR, PR 随 机 干细胞移植 2xCHOP(+美罗华) +标准干扰素维持治疗 2xCHOP(+美罗华)+ 强化干扰素维持治疗 2xCHOP(+美罗华)+ 标准干扰素维持治疗 60 岁 60 岁 GLSG2000研究: CHOP利妥昔单抗 治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计 Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡 性淋巴瘤 :缓解率 Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 CHOP (n=272) (%) R - CHOP (n=284) (%) p value CR完全缓解 17 20 PR 部分缓解 74 77 MR 微小缓解 3 1 SD 疾病稳定 2 1 PD 疾病进展 31 OR 总缓解 91 97 0.005 R-CHOP: 中位 - 未达到 CHOP: 中位 - 29月 p0.0001 CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF） (随访2年) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Probability 0123 年 Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性 淋巴瘤 : 生存率(OS)(随访2年) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 年 R-CHOP (272/285): 95% CHOP (249/272): 90% 012345 p=0.016 Hiddemann W, et al. Blood 2005;106:372532 Probability 随 机 化 CHOP MCP GLSG 1996研究 GLSG 2000研究 381 148 272 284 初治FL患者数 GLSGGLSG两个连续研究的比较两个连续研究的比较 随 机 化 6-8 CHOP 6-8 CHOP +利妥昔单抗 Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483 初治FL 患者数 CR + PR % MR + SD % MCP148845 CHOP381897 CHOP 272916 R-CHOP284963 G L S G 1 9 9 6 2 0 0 0 缓解率对比 GLSGGLSG两个连续研究的比较两个连续研究的比较 Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483 治疗无失败时间对比 GLSGGLSG两个连续研究的比较两个连续研究的比较 Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483 总生存时间对比 GLSGGLSG两个连续研究的比较两个连续研究的比较 Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483 CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性 淋巴瘤 :小结 Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 R-CHOPCHOPP值值 ORR96900.005 CR2017 中位无失败败生存时时 间间 未达到29月 p0.0001 2年总总生存率95%90%=0.016 利妥昔单抗CHOP获得显著生存优势 德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐利妥昔单抗CHOP 是一线治疗FL的首选方案 利妥昔单抗 375mg/m2 IV d1 米托蒽醌 8 mg/m IV d1 + 2 氮芥 3 x 3mg/m PO d15 强的松 25 mg/m PO d15 晚期FL, IC 和MCL 1875 岁 初治患者 随 机 MCP x 6 周期 (每 4 周 1次) 利妥昔单抗+ MCPx 6 周期 (每 4 周 1 次) 再 分 期 MCP x 2 周期 (每 4 周 1次) 利妥昔单抗+ MCPx 2 周期 (每 4 周 1次) SD, PD 退出 CR, PR FL予以干扰素维持治疗 M39023研究 MCP利妥昔单抗治疗 初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :研究设计 Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞 淋巴瘤 :患者分析 R-MCP (181)MCP (177) 平均年龄龄 60 (3378)57 (3176) 滤滤泡淋巴瘤105例96例 套细细胞淋巴瘤44例46例 其他亚亚型31例32例 III/IV期10097 Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :缓解率 R-MCP MCP p值 FL患者 n=105n=96 ORR (%) 92.4 750.0001 CR (%) 49.5 250.0001 Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :无进展生存率 (PFS)(随访48月） 1.0 0.75 0.5 0.25 0 0 10 20 30 40 50 60 (月) R-MCP 3年 77.4% MCP 3年 44% R-MCP: 中位 PFS 未达到 MCP: 中位PFS 29月 p0.0001 probability Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) R-MCP 4年 71% MCP 4年 40% MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :总生存率 (OS)(随访37月） 1.0 0.75 0.5 0.25 0 0 10 20 30 40 50 60 (月) R-MCP: 中位生存未达到 MCP: 中位生存未达到 P=0.014 R-MCP 3年88% MCP 3年74% probability Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) R-MCP 3年87% MCP 3年74% MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :小结 M39023(利妥昔单抗+MCP)试验再度证实了利妥昔 单抗+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果 M 39021- 利妥昔单抗+CVP, Marcus et al GLSG2000 利妥昔单抗+CHOP ,Hiddemann et al 利妥昔单抗+ MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方 案 可使老年患者更加受益(以米托恩醌 替代阿霉素) Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) 研究方案随访时间访时间中位TTFOS R-CVP vs CVP42月 27月: 6.6月 (p0.0001) (预预估3年) 89% : 81% (p=0.055) 1 R-CHOP vs CHOP 18 月 未达到: 29月 (p0.0001) (预预估2年) 95% : 90% (p=0.016) 2 R-MCP vs MCP37 月 54月：25月(PFS) (p0.0001) (3年) 88% : 74% (p=0.014) 3 3个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的 长期生存 的随机对照临床试验 Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60) Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 FL无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长期生存益处 历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合CVP/CHOP/MCP 首次显示免疫化疗能够突破化疗的局限 利妥昔单抗联合各种化疗方案是FL一线治疗的首选 一线免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤 : 总 结 患者若要获得治愈，必须获得真正的完全缓解 既往20年,发展了更为敏感的技术以检测少量的残余肿瘤细胞 是否现在需要改变CR的定义，将分子学缓解包含在内? 是否治疗目的是获得“分子学CR”,最终通过实现临床与分子学 的双重缓解以达到最终治愈? 分子学缓解 B细胞淋巴瘤中PCR可检测的标志物 B细胞淋巴瘤常见的染色体易位 t(14;18) 滤泡性淋巴瘤bcl-2+ t(11;14) 套细胞淋巴瘤 通过PCR扩增，进行检测 滤泡性淋巴瘤PCR可检测的分子靶 bcl-2/IgH: 6580% 无标志: 1015% VDJ+: 1020% 染色体18q21 (bcl-2基因) 染色体14q32 (IgH基因) MBR t(14;18) bcl-2JH mcrVH DH JH 14/18染色体易位-产生融合基因- 导致bcl-2+ Freedman A et al. Blood 1999;94:332533 PCR阴性患者可获得长期生存 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Probability 02468101214 年 PCR PCR + BMPB 76 At diagnosis 66 After CHOP Bcl-2/IgH + cells per million normal cells N67 At diagnosis 65 After CHOP 37 After rituximab 37 After rituximab p0.0001 106 105 104 103 102 101 100 101 106 105 104 103 102 101 100 101 p0.0001 p0.0001 p0.0001 分别在诊断,CHOP治疗后, 利妥昔单抗治疗后的bcl-2/IgH+细胞的数量 利妥昔单抗与分子学缓解 定量检测bcl-2/IgH+ 细胞是评估疗效与判断是否可以达到治 愈的预测因素 利妥昔单抗对于BM中bcl-2/IgH+ 较高的患者可能尤其有效 。定量评估可帮助 明确是否患者适合以大剂量化疗作为起始治疗 获得临床和分子学缓解,是滤泡性淋巴瘤治疗的 主要目的 滤泡性淋巴瘤为什么要开 展维持治疗概念 滤泡性淋巴瘤的自然病程 反复复发或长期不缓解 治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短 维持治疗的目的 随时间的延长提高疗效(PR CR) 保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS) 13 彻底清除微小病灶(MRD),延长无病生存时间(DFS) 1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986;4:147080 2Weisdorf D, et al. J Clin Oncol 1992;10:9427 3Montoto S, et al. Ann Oncol 2002;13:52330 为什么只有利妥昔单抗适合 开展维持治疗 防止复发,显著延长无病生存时