内皮功能和心血管危险因素薛增明课件

内皮功能和心血管危险因素 David Gutterman, 博士 威斯康辛医学院 第第2020届长城国际心脏病学大会届长城国际心脏病学大会 第第1515届国际心血管药物治疗大会届国际心血管药物治疗大会 20092009年年1010月月9 9日日-13-13日日 David Gutterman, 博士 - 基金提供：国立卫生研究院 声明 goals 1. 描述基本的观察结果证明内皮在心血管疾病中的重要性 2. 详细的转化研究方法以显示内皮功能的临床重要作用 3. 提出新的动脉粥样硬化的预防和治疗的方法 内皮在心血管危险因素中的作用 研究动脉舒张的器官浴漕技术 Furchgott and Zawadzki Nature 288: 373-376 (1980) 兔主动脉 去甲肾上腺素收缩 乙酰胆碱舒张 乙酰胆碱在活体内舒张血管，但在活体外则收缩血管 - 切应力 - 乙酰胆碱 - 缓激肽 血管结构与功能的关系 NO 血管腔血管平滑肌 内皮 BK ADP Shear X K+Ca K+ AA Ca+ K+Ca Ca+ X GC GTP cGMP dilation l-Arg NOS NONO ? cAMP AC PLA2 COX PGI2PGI2 传统的内皮介导的血管舒张途径 Is NO important? 一氧化氮介导的血管舒张真的重要吗？ - 血管痉挛 - X 综合征 动脉粥样硬化 2 一氧化氮的生理特点 血管舒张 每一个特点均可对抗冠状动脉和全身血管的粥样硬化 6 诱导平滑肌细胞凋亡 抑制低密度脂蛋白胆固醇氧化 预防平滑肌增殖和内膜迁移 抗炎：预防白细胞向管壁聚集 抑制白细胞黏附到内皮细胞 抑制血小板聚集 抑制细胞黏附分子表达 内皮释放的一氧化氮能保持血管完整性，预防动 脉粥样硬化的进展 动脉粥样硬化的一氧化氮假说 冠状动脉：如果没有内皮释放的一氧化氮的保护 ，管壁将处于促炎/增殖状态 评价人类内皮功能的方法 侵入性 动脉内注射乙酰胆碱;血流或直径 最低限度侵入性 阻抗体积描记术 心算法 冷加压测定 非侵入性 血流介导的血管舒张 内膜中层厚度 外周动脉压力测定 活体内皮功能的测量 活体内皮功能的测量 肱动脉血流介导的血管舒张的特点肱动脉血流介导的血管舒张的特点 -一氧化氮生物利用度的指数 -冠心病的危险因素减少血流介导的血管舒张 -冠心病危险因素的治疗促进了血流介导的血管舒张 -与解剖改变逆相关 (内膜中层厚度; IMT) -冠脉内皮功能正相关 肱动脉血流介导的血管舒张异常对于冠脉内皮功能异常的阳性肱动脉血流介导的血管舒张异常对于冠脉内皮功能异常的阳性 预测值预测值= 95% -Anderson, JACC 1995 1 Testing NO (2) 一氧化氮假说的检测 1. 一氧化氮的缺失所致的内皮功能不全与心血管病的危险因素 有关 2. 内皮功能不全导致动脉粥样硬化 3. 改善内皮功能和恢复一氧化氮的合成可预防或减少动脉粥样硬 化 4. 内皮功能不全提示预后不良 必须显示： Impaired no dilation 危险因素和内皮功能危险因素和内皮功能 冠心病危险 因素 内皮功能不 全 一氧化 氮缺失 糖尿病 高血压 高胆固醇血症 冠心病家族史 吸烟 男性 绝经期 精神紧张 高同型半胱氨酸血症 各种形式的内皮功能不全有没有一个共同的标准？ 活性氧 (ROS) 危险因素 动脉粥样硬化 一氧化氮与心血管事件的联系一氧化氮与心血管事件的联系 Testing NO (2) 一氧化氮假说的检测 1. 一氧化氮的缺失所致的内皮功能不全与心血管病的危险因素 有关 2. 内皮功能不全导致动脉粥样硬化 3. 改善内皮功能和恢复一氧化氮的合成可预防或减少动脉粥样硬 化 4. 内皮功能不全提示预后不良 必须显须显示： - from Drexler and Zeiher, Circulation, 1991 心外膜扩张 乙酰胆碱 冷加压试验 血流介导的 血管舒张 内皮功能不全导致动脉粥样硬化 (内皮功能不全的进展） - 38 例患者常规行冠脉造影 冠心病及冠心病的危险因素 - - - + + + + + Testing NO (2) 一氧化氮假说的检测 1. 一氧化氮的缺失所致的内皮功能不全与心血管病的危险因素有 关 2. 内皮功能不全导致动脉粥样硬化 3. 改善内皮功能和恢复一氧化氮的合成可预防或减少动脉粥样硬 化 4. 内皮功能不全提示预后不良 必须显示： 高胆固醇血症患者动脉粥样硬化的逆转高胆固醇血症患者动脉粥样硬化的逆转 - Cooke, et al. JCI, 1992 vehicle L-arginine - 雄性家兔 - 高胆固醇饮食10周 - 主动脉组织形态学测定 治疗高胆固醇血症病理学， 但胆固醇水平未发生改变！ Testing NO (2) 一氧化氮假说的检测 1. 一氧化氮的缺失所致的内皮功能不全与心血管病的危险因素 有关 2. 内皮功能不全导致动脉粥样硬化 3. 改善内皮功能和恢复一氧化氮的合成可预防或减少动脉粥样硬 化 4. 内皮功能不全提示预后不良 必须显示： Impaired no dilation 内皮功能和预后内皮功能和预后 - Schachinger, et al. Circulation, 2000 - 147例患者行导管检查 - 随访7.7 年 - 冠脉内皮功能 Patti et al. Circ. 2005 PCIPCI患者血流介导的血管舒张对预后的重要性患者血流介导的血管舒张对预后的重要性 患者：70 例疑似冠心病患者，无已知的外周血管疾病 事件：心梗、死亡、因不稳定心绞痛再次住院 Impaired no dilation 内皮功能和预后内皮功能和预后 事件：死亡，心梗，心血管疾病事件：死亡，心梗，心血管疾病 - Fichtlscherer, et al. Circ, 2004 Ach (FBF) prognosis Improvement in Ach (FBF) 198 例急性冠脉综 合征患者随访5年。 Impaired no dilation 内皮功能和预后内皮功能和预后 - Bugiardini, et al. Circulation, 2004 -42例女性胸痛患者SPECT扫描 冠脉正 常。 -半数患者显示乙酰胆碱引起血管收缩 ， 半数血管舒张。 -随访10年后复查血管造影. CAD at follow-up 0/17 13/17 血流介导的血管舒张异常与不良心血管后果 高度相关 与内皮功能相关的预后因素亦见 于： - 手术后患者 - 中风后 - 急性冠脉综合征 - 心梗后患者 Testing NO (2) 一氧化氮假说的检测 1. 一氧化氮的缺失所致的内皮功能不全与心血管病的危险因素 有关 2. 内皮功能不全导致动脉粥样硬化 3. 改善内皮功能和恢复一氧化氮的合成可预防或减少动脉粥样 硬化 4. 内皮功能不全提示预后不良 必须显示： 小结 由于过度生成活性氧化物，内皮功能不全与冠心病 及其危险因素高度相关 血管内皮释放的一氧化氮的保护作用可预防动脉粥 样硬化 内皮功能不全预示着不良心血管事件 有何临床意义? x FHx x 氧化低密度脂蛋白 白细胞黏附 血小板聚集 血管平滑肌增殖 NO 年龄 胆固醇 高血压 糖尿病 吸烟 O2 氧化剂，一氧化氮和动脉粥样硬化 正常动脉粥样硬化 2 叶酸和内皮功能叶酸和内皮功能 - - 对治疗的交互作用对治疗的交互作用 - Verhaar, et al. Circ., 1999 Novel treatments 内皮功能测量的临床潜在应用内皮功能测量的临床潜在应用 6 胆固醇 糖尿病 吸烟 肥胖 家族史 高血压 O - 2 L-精氨酸 NOS NO “动脉硬化” X 传统的治疗策略新的治疗策略 抗氧化剂 X 无基质 基因治疗 细胞治疗 辅助因素 取代一氧化氮? blank 改善内皮功能的方法 (一氧化氮释放) (? 和减少动脉粥样硬化?) 运动 补镁 红葡萄酒，其他酒类 低密度脂蛋白血浆分离置换 葡萄汁硝苯地平 雌激素替代疗法 地中海饮食 他汀类噻唑烷二酮类 血管紧张素转换酶抑制剂 鱼油, 红茶 补充精氨酸 钾通道抑制剂 大剂量叶酸 骨髓内皮祖细胞 维生素C,E 透析 定向抗氧化剂 普罗布考 (SOD3, 线粒体)Apo-A1 模拟物 (D-4F) 昔多芬小窝蛋白破裂 summary 总结总结 一氧化氮（源自内皮的一氧化氮合酶）是一种正常人心脏中存在 的、强有力的血管紧张度调节因子 各种危险因素促进了氧化应激，损害了血管舒张和一氧化氮反应 ，产生了一种促动脉硬化状态 一氧化氮的缺失似乎是导致动脉粥样硬化进展的最终共同途径 新的改善和恢复一氧化氮生物利用度的方法在预防和逆转动脉粥 样硬化及其并发症方面应该是有效的 blank 冠心病检测方法 疾病严重程度 斑块破裂成熟的钙化斑块早期非阻塞性病变病变前 急性冠脉综合征 电子束CT 导管 核素成像， 运动试验 内皮功能 疾病进展 可逆恒定 内膜中层厚度 blank 谢谢谢谢 抗氧化剂和动脉粥样硬化抗氧化剂和动脉粥样硬化 研究年份受试试者 (n) 随 访访 (yrs) 药药物结结果 NHANES19921134810Vit C + Nurse Health Study1993872458Vit C - Health Prof. Study1993399104Vit E + LRC-CPPT1994189913-carotene + Gale et al.199573020Vit C + Iowa Women Health1996344867Vit E + Rotterdam Study199948024Vit C - Knekt et al.1994500014Vit E + 一级预防：流行病学资料 抗氧化剂和动脉粥样硬化抗氧化剂和动脉粥样硬化 研究年份受试试者 (n) 随 访访 (yrs) 药药物结结果 CHAOS199620022Vit E + Azen et al.1996146Vit E + CARET19961831412-carotene - MPV19973170.6Vit E+C - PART19971010.6Probucol + ATBC199718623-5-carotene - 二级预防：临床试验 一氧化氮合酶和血管舒缩功能 疾病严重程度 血管舒张机制 一氧化氮合酶的生成 H2O2 ONOO- superoxide NO EET H2O2 动脉硬化的生成可能 硝酸酯类药物和动脉粥样硬化硝酸酯类药物和动脉粥样硬化 - Muller et al., JACC 2004 * * # 对照组胆固醇组胆固醇+消心痛组 0 250 500 750 1000 内膜中层厚度 m 对对照组组胆固醇组组胆固醇+消心痛组组 -治疗16周家兔 -病变形态的改变与超氧化物生成减 少有关 目标：减少冠心病和中风所致的死亡率 减少冠心病死亡率23.1% 减少中风死亡率19.1% 目标：减少吸烟，高胆固醇和身体不活动25% 高胆固醇高胆固醇20.0% 减少吸烟12.9% 未从事中重度体力活动人群减少2.5% 目标：减少未能控制高血压25% 减少未能控制高血压8.5% 目标：消除肥胖和糖尿病（增长率0%） 肥胖增长率1.39% 糖尿病增长率0 .28% AHA 2007 目标和结果 肝细胞与内皮功能肝细胞与内皮功能 Higashi et al. Circ 2004 45例冠心病患者； 对照组9例 Vasa et al. Circ Res 2001 7 例外周血管疾病 患者；骨髓自体干 细胞 TREND quinapril 喹那普利和内皮功能喹那普利和内皮功能 - Treasure, NEJM 1995 -TREND (内皮功 能试验) -无高血压、心衰和 高胆固醇血症患者。 - 随访6个月 HSP 90 内皮一氧化氮合酶 cNOS L-精氨酸 瓜氨酸 NO BH4 Ca+ calmodulin FAD FMN caveolin 小窝蛋白 Ca+ 钙调蛋白 3 - Traub et al. ATVB 1998 内皮功能不全导致动脉粥样硬化 (切应力和动脉粥样硬化) 分层切应力血流逆转 切应力一氧 化氮 动脉粥样硬化 内皮功能不全导致动脉粥样硬化 (切应力和动脉粥样硬化) Brach analyzer 活体内皮功能的检测 (Endo-PAT 2000) 内皮功 能正常 内皮功 能异常 Katz, Circulation 2005 充血性心力衰竭患者内皮功能和