狼疮肾炎的发病机制和治疗进展课件

狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 主讲人：阳泉市阳煤集团总医院肾病治疗中心 陆宪英 1狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 1 引 言 SLE可累及全身各组织和器官，其中以肾脏受累最为 常见。SLE患者发生蛋白尿和（或）管型尿可诊断为狼疮 肾炎。肾炎的严重程度直接与SLE预后有关，肾衰竭是SLE 的主要死亡原因之一。近年来，狼疮肾炎的发病机制和治 疗取得了较大的进展，现介绍如下。 2狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 2 发病机制 SLE病因及发病机制尚不甚明了。大多数病人的发病可能 是具有一定遗传因素（可能存在一种或多种与疾病相关的易感 基因）的人由于在某些环境因素（如病毒感染、紫外线照射、 药物等）和（或）性激素（主要为雌激素）作用下，发生了异 常的免疫应答，持续产生致病性自身抗体和免疫复合物，最终 导致本病的发生。 虽然狼疮肾炎的发病机智错综复杂，但目前已公认狼疮肾 炎是一种免疫复合物介导肾炎。有学者认为，狼疮肾炎的发展 至少包括四个环节：B细胞产生具有致病性的抗DNA抗体等自 身抗体；辅助性T细胞参与激活B细胞；抗DNA抗体和免疫 复合物质导肾脏损伤；体内核小体增多或异常核小体的出现 。 3狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 2 发病机制 抗DNA抗体（特别是抗双链DNA抗体）是SLE的标志性抗体 。大量的实验核临床研究证实血清抗双链DNA抗体核SLE的发生 和发展密切相关。并不是所有的抗DNA抗体均有致病性，其是 否具有致病潜能与多种因素有关，包括电荷、是否同型、亲和 性、交叉反应性、独特性等。抗DNA抗体诱导肾损害可能通过 两种机制：抗DNA抗体首先和循环中的DNA、核小体、组蛋白 等形成中等分子量的免疫复合物，经过血循环沉积于肾小球， 这些免疫复合物根据其分子量的大小分别沉积于肾小球系膜区 、上皮下、内皮下及基底膜；循环中DNA或组蛋白对肾小球 基底膜有较高的亲和力，它们可再吸引抗DNA抗体于原位形成 免疫复合物。 4狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 2 发病机制 此外，近年研究发现，某些针对肾脏本身的自身抗体也能在肾 脏原位形成免疫复合物，这些自身抗体包括抗肾小管上皮细胞 抗体、抗肾小球基底膜抗体（其抗原为层黏蛋白和IV型胶原） 等。抗DNA抗体还与肾小球基地膜硫酸肝素糖蛋白有交叉反应 性。沉积于肾小球的免疫复合物通过激活补体，致使炎症介质 释放，出现单核巨噬细胞浸润，损伤肾组织，同时肾脏固有细 胞的细胞因子分泌增加，进一步介导炎症损伤，最终形成不同 的组织病理改变。最终的动物模型研究发现，引起狼疮肾炎的 IgG型免疫复合物（具有致病性的免疫复合物绝大多数属于此 类型）沉积于局部组织后，能否引发免疫炎症反应发生，关键 在于能否激活IgG Fc受体及其细胞内信号事件的发生。 5狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 2 发病机制 抗DNA抗体等自身抗体的产生固然与多种因素有关，但目 前认为其中起关键作用的是存在内源性B细胞的过度活化。近 年来在狼疮小鼠和SLE患者的体内外的研究均证实了这一点。T 细胞在B细胞的活化中扮演着重要角色。过去认为，抑制性细 胞功能或数量上的缺陷是导致B细胞过度活化的原因，而目前 则认为，辅助性T细胞的“病态”活化方是促使B细胞多克隆激活 的主要原因。辅助性T细胞发生病理性激活的原因尚未弄清， 可能与下列因素有关：T细胞存在普遍性耐受缺陷；T细胞 对染色质成分耐受的选择性丧失；主要组织相容性抗原类型 等因素有关。 6狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 2 发病机制 B细胞内源性多克隆激活，主要见于狼疮发生的早期阶段，其 可能通过以下机制：影响独特型-抗独特型网络；递呈自 身抗原给辅助性T细胞，然后经过重链转换及体细胞突变，致 使高亲和性的抗双链DNA抗体等中身抗体的产生。B细胞过度激 活的原因不十分清楚，可能与下列因素有关：由于辅助性T 细胞的耐受性发生普遍性或选择性丧失，致使辅助性T细胞转 变成具有致病性的T细胞，促进B细胞活化并选择性地分泌抗 DNA抗体；细胞因子的作用，如白介素6、白介素10能多克隆 激活B细胞，现已证实，SLE患者表达白介素巧、白介素-10水 平升高；用白介素-10单抗治疗SLE模型小鼠可推迟其狼疮肾炎 的发生；可能与狼疮个体B细胞本身免疫耐受及细胞内信号 转导分子存在缺陷有关。 7狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 2 发病机制 近年越来越多的证据表明，DNA并非是引起狼疮肾炎的唯一抗 原，而由组蛋白和DNA组成的核小体很可能是狼疮肾炎发病中最为 主要的自身抗原，启动最终的自身免疫反应。体内外实验发现， 核小体还可多克隆激活B细胞，与抗组蛋白-DNA抗体形成循环免疫 复合物沉积于肾小球。游离的核小体特别是带正电荷的组蛋白还 可直接和肾小球基底膜结合，再与循环中抗组蛋白DNA抗体结合 形成原位复合物而致病。目前研究已经证实，狼疮肾炎患者外周 循环中核小体水平明显升高，而且还发现了异常核小体。狼疮肾 炎患者体内增多的核小体或出现的异常核小体从何而来，至今尚 未清楚，有人认为可能与狼疮肾炎患者体内淋巴细胞的凋亡异常 有关。尽管有不少文献报道，狼疮肾炎小鼠存在Fas受体基因突变 异常，狼疮肾炎患者外周血淋巴细胞凋亡率明显升高，Bcl-2表达 也增高，但细胞凋亡在狼疮肾炎发病机制的作用和地位目前仍不 清楚，需待进一步研究。此外，近年亦有研究发现，狼疮肾炎患 者可能在清除体内凋亡细胞和免疫复合物方面存在缺陷。 8狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 20世纪50年代之前，SLE被认为是不治之症，2年生存率仅 50 。随着肾川泉皮质激素(激素)和以环磷酰胺为代表的免疫 抑制药物的应用，SLE的生存率和预后明显改观，10年生存率 已超过90 ，以致德国学者Euler等近来提出了治愈SLE的概念 。临床实践表明，免疫抑制药物联合激素治疗较单纯应州激素 治疗者疗效要好得多。 9狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 311 环磷酰胺 在众多的细胞毒性药物中，环磷酰胺是最为广 泛用于治疗狼疮肾炎的药物，用大剂量激素1 mg(kgd)加环磷 酰胺治疗狼疮肾炎患者，对保存肾功能较单纯使用激素治疗效果更好 。重复肾活组织检查(肾活检)显示，使用激素加环磷酰胺治疗的患者 其肾脏狼疮活动指数和慢性指数均低于单纯应用激素的患者。激素 治疗失败的患者加用环磷酰胺也常能取得良效。近年有资料显示，大 剂量环磷酰胺静脉冲击治疗对肾脏的保护效果比口服为好，并且各种 不良反应更轻。环磷酰胺静脉冲击疗法国外多采用每次0.51.0g/m2 ，每月1次，用6次后改为每3个月1次，共2年，同时口服小剂量泼尼 松。我们为了适合中国国情，用改进的环磷酰胺冲击疗法治疗狼疮肾 炎，取得良好疗效。方法是在标准激素治疗的同时，予以环磷酰胺 1620 mgkg加人生理氯化钠200 mL中静脉滴注，滴注时间超过1小 时，病情较重者每隔2周冲击1次，一般4周冲击1次，至累积总量为 150 mg/kg后，改为每3个月冲击1次，直至病情稳定1年后可考虑停止 环磷酰胺冲击治疗。 31 免疫抑制药物 10狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 近年已有学者探索应用大剂量的环磷酰胺而不需移植造血干细 胞获得成功，其理论依据是：骨髓干细胞可表达高水平的醛脱氢 酶，而这种酶能保护细胞免受环磷酰胺破坏，因此，骨髓干细胞 可以耐受环磷酰胺的细胞毒作用。Brodsky等于1998年报道，应用 大剂量环磷酰胺(每日50mgkg，连用4日)静脉注射，不需移植造 血干细胞，只用重组人巨细胞集落刺激因子，治疗8例严重自身免 疫性疾病(其中2例SLE)均获得成功，全部患者获得长期缓解。尽管 迄今为止，应用大剂量环磷酰胺治疗严重SLE的文献报道不多，且 其中还有诸多理论和临床上的问题没有解决，但上述研究给我们 提供了有益的启示，即大剂量环磷酰胺化学治疗可以改善SLE的远 期预后。今后继续深入研究大剂量环磷酰胺在SLE治疗中的作用和 地位，将有助于进步改善SLE的长期预后。 31 免疫抑制药物 11狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 312 硫唑嘌吟 有资料显示，激素加口服硫唑嘌吟治疗与激 素加静脉用环磷酰胺治疗具有相同的疗效，而且不良反应更少。 但对本药的研究报道相对较少，有待进步观察。唯硫唑嘌呤对 急性或严重SLE患者的疗效不及静脉用环磷酰胺。近年来多主张环 磷酰胺冲击治疗6 8次后改为口服硫唑嘌呤治疗，待病情稳定后 再考虑撤药。在常规免疫抑制药量(每日 2-2.5mg/kg)下，长期应用 硫唑嘌岭的不良反应少见，甚至在妊娠期应用也安全。 31 免疫抑制药物 12狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 313 环孢素 目前环孢素越来越多用于治疗SLE，特别是治疗 狼疮肾炎，能缓解症状，减少蛋白尿，改善肾脏病理和肾功能，我 们曾报告环孢素与环磷酰胺冲击疗法总体疗效相似，环孢素能早期 诱导狼疮肾炎临床缓解，减少激素和环磷酰胺用量及其相应的不良 反应。在临床中对某些激素加环磷酰胺治疗无效或闲种种原因不能 使用环磷酰胺治疗的患者，采用环孢素联合激素治疗可获成功。亦 有学者认为环孢素可代替环磷酰胺用于孕妇狼疮肾炎的治疗。目前 大多数学者认为，环孢素适用于某些激素和细胞标性药物依赖、抵 抗的报疮肾炎和长期应用激素和细胞毒性药物不良反应明显，不能 耐受的患者。 31 免疫抑制药物 13狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 虽然与细胞毒性药物相比，环孢素的骨髓抑制、感染等不良反应较少 。但环孢素停药后容易复发以及肾毒性、高血压等不良反应，限制了 其应用。因此，目前认为，环孢素不宜作为治疗疮肾炎的一线药物， 仅作为二线药物。环孢素疗程的长短目前尚无定论，6个月以下为安全 ；如要长期应用应尽可能减少剂量，以最小有效剂量维持。环孢素的 应用过程要注意其不良反应，需监测血药浓度，一般控制于100 200g/L为宜。合并肾功能不全和未得到有效控制的高血压患者，应用 环孢素治疗须慎重。环孢素一般用法为成人5mg(kgd)，儿童65mg (kgd)，分2次口服，2个月后改为3 mg(Lgd)，作维持性治疗。 31 免疫抑制药物 14狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 314 他克莫司(tacrolimus，FK506) 是一种与环孢素具有相 似作用机制的药物，但不良反应明显低于环孢素，也有用于治疗 SLE的报道。 315 麦考酚吗乙酯(mycophenolate mofetil，MMF) 是新 代的免疫抑制药，以前多用于治疗器官移植的排斥反应，近年来 开始应用于治疗狼疮肾炎。国内外临床和实验研究均显示，麦考 酚吗乙酯治疗狼疮肾炎有较好的疗效。我们应用该药治疗狼疮肾 炎初步结果令人满意，由于该药不良反应轻，肝肾毒性小，无骨 髓抑制作用，应用前景令人鼓舞。用量为05 1.5gd，分2 3 次口服。用药期间需注意血象改变及防止感染发生。目前，此药 对狼疮肾炎的治疗尚缺乏多中心、大样本、长时期的观察，其在 狼疮肾炎治疗中的作用和地位仍有待进一步研究。 31 免疫抑制药物 15狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 316 来氟米特 来氟米特(1eflunomide)是新型的免疫抑制 药物，其作用机制是体内活性成分能与二氢叶酸脱氢酶可逆性结 合，从而抑制尿嘧啶核苷的合成。来氟米特已用于类风湿关节炎 的治疗，目前用于治疗狼疮肾炎正处于临床试验阶段。 317 氟达拉滨(fludarhine) 作为一种新型免役抑制药物 ，已有报道试用治疗狼疮肾炎，有一定的疗效，但其骨髓抑制作 用较大，应予注意。 31 免疫抑制药物 16狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 318 静脉注射大剂量免疫球蛋白及血浆置换 静脉注射大 剂量免疫球蛋白适用于某些危重和难治狼疮肾炎患者；体质极度 衰弱，肝功能差，白细胞、血小板低下，环磷酰胺及激素应用有 禁忌者；并发全身性严重感染者；SLE合并妊娠且出现抗磷脂抗体 综合征者，是一种强有力的辅助治疗措施。我们用静脉注射大剂 量免疫球蛋白已成功地抢救了不少危重的难治性狼疮肾炎患者。 剂量尚未统一，多为每日0.4gkg，静脉滴注，连用3 5日为1 个疗程，1个月后可重复。 血浆置换与免役吸附对危及生命的 SLE，如暴发型狼疮、急进性狼疮肾炎、迅速发展的肾病综合征、 高度免疫活动者、常规治疗无效或激素及免疫抑制药治疗无效或 有应用禁忌证者可考虑应用，此疗法必须同时使用免疫抑制药， 可预防或改善血浆置换后体内抗体产生反跳。 31 免疫抑制药物 17狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 321 单克隆抗体 如抗白细胞分析群（cluster of differentiation，CD）4、CD5抗体可能有效。 321 B细胞耐受原 新近开发的B细胞耐受原可使B细胞 发生免疫耐受而下调抗双链DNA抗体产生。初步临床试验显示，能 显著降低血清抗双链DNA抗体水平。 323 T-B细胞共刺激信号抑制药 这类新药对治疗狼 疮肾炎可能有效，目前正在试验。 32 生物制剂的应用 18狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 对重型或难治性SLE首先用预处理剂量的环磷酰胺对患者的 免疫系统和造血细胞进行深层次的清除，然后进行异体的造血 干细胞移植，使其体内免疫系统得到重建，以达到治愈SLE的 目的，国内外已有多篇文献报道，显示有较好的近期疗效，部 分患者甚至可以停用药物。从理论上讲，造血干细胞移植是一 种有希望治愈SLE的治疗方法，但目前样本量较少，远期疗效 及安全性问题尚未完全解决，因此有待进一步验证。 33 造血干细胞移植 19狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 SLE是一高度异质性疾病，狼疮肾炎的病理、临床表现多种 多样，因此治疗时要注意区分不同情况，实行治疗的个体化， 在准确评估患者病情的情况下权衡治疗效益/风险比率，选择 最适宜的药物和剂量，以达到安全有效的治疗。 341密切追踪暂不用药 仅有血清学检查异样，无SLE临床 表现，尿常规无异常，肾活检为或型改变者，不用激素等 免役抑制药，应密切追踪病情发展。 342症状性治疗 临床上无审损害表现、仅表现为肾 外症状，或肾活检为或型者，可作症状性治疗，如非甾体 消炎药、乙酰水杨酸或加用小剂量泼尼松隔日顿服。对肾外症 状明显，需用大剂量激素才能控制者，可加用甲胺蝶呤、环磷 酰胺等免疫抑制药物。 34 狼疮肾炎的个体化治疗方案 20狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 35轻中度肾损害者和型患者的治疗 轻中度肾损害者临床上表现为血尿和（或）蛋白尿（超过 1.0g/24h），或肾病理检查属型，轻者可每日口服泼尼松15 20mg，较重者可用标准激素疗法，必要时加用环磷酰胺。对比型 患者应密切追踪。 36膜型狼疮肾炎的治疗 此型临床上多呈肾病综合征表现，一般无高血压、肾功能较 为稳定。患者病情多呈良性改变，治疗不应过分积极。但对于有 狼疮活动，或病理类型转变为明显增生者，则应进行积极的治疗 ，可选用标准激素疗法加环磷酰胺冲击疗 法。值得注意的是，本 型经治疗后尿蛋白难以完全消除，因此应防止追求尿蛋白完全消 失而过度治疗，从而增加药物发生不良反应的危险性。此外，本 型易致肾静脉血栓形成，可视情况给予阿司匹林等抗血小板凝聚 药。 21狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 此型临床上多表现为肾病综合征、慢性肾炎综合征、甚至 急进性肾炎综合征伴肾功能损害，应予积极的治疗，我们通常 采用激素标准疗法加环磷酰胺冲击治疗。此疗法对大部分患者 有效，但约有10 40患者，特别是那些表现为肾病综合 征的患者，对泼尼松和环磷酰胺有抵抗性，最多见的是开始4 6个月内有反应，但至9 15个月开始疗效变差，病情反复 。对于这种情况，有学者认为下列选择或许有一定疗效：每 个月重复使用环磷酰胺静脉冲击治疗，共6个月；用甲泼尼 龙每个月冲击替代环磷酰胺，即每月滴注甲泼尼龙15 mgkg ，一连3日；联合应用硫唑嘌呤和环磷酰胺；加大每日激 素用量。 37 弥漫增生性肾小球肾炎型的治疗 22狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 3 治 疗 38 伴血栓性血小板减少的治疗 本病伴血栓性血小板减少、溶血尿毒综合征、或血清抗磷脂 抗体阳性血栓性微血管病时，应加用小剂量阿司匹林等抗血小板 凝聚药物。 39 病情呈慢性过程的治疗 病情