瘤周水肿共识课件

颅内肿瘤周围水肿药物 治疗专家共识 前 言 瘤周水肿(Peritumoral brain edema,PTBE)是神 经外科常见的临床问题，直接影响肿瘤的诊断、 治疗及预后 多见于胶质瘤、转移瘤和脑膜瘤 本专家共识旨在 加深神经外科医生对瘤周水肿的认识 明确对瘤周水肿诊断和治疗的基本原则 提供切实可行的规范化的药物治疗建议 瘤周水肿 定义、危害及发生机制 危 害 瘤周水肿面积越大，病人的临床症状越严重，临床治疗风险越大 细胞毒性脑水肿加重 Yamada的实验表明，瘤周水肿区的脑组织局部血流量及葡萄糖的利用率均有下降， 由此引起脑缺血，导致细胞毒性脑水肿 进一步的神经功能危害，增加颅内压甚至导致发生脑疝。 增加术中肿瘤暴露难度，不利于肿瘤的切除 Ohnish i 等认为，脑水肿渗出的蛋白为肿瘤生长提供了基质和空间，促 进了肿瘤细胞扩散，导致了肿瘤细胞的高度侵蚀性 胶质瘤、脑转移瘤等颅内恶性肿瘤瘤周水肿区内肿瘤细胞残留可能是手术后复发的原 因之一 定义 瘤周水肿是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织 内水含量增加 危害 症状体征 导致或加重神经功能障碍 引起或加重颅内压增高症状 手术难易程度影响术中肿瘤的显露，增加肿瘤切除的难度 术后并发症 肿瘤复发 死亡率和残废率增加 发生机制 PTBE的发生机制至今尚未完全阐明 血脑屏障在瘤周水肿的发生发展过程中起关键 性作用 肿瘤分泌的细胞因子增加周围脑组织血管的通透性 肿瘤新形成的微血管无正常的血脑屏障结构 免疫相关因子和炎性因子的作用 其他 BBB结构 血脑屏障通透性不稳定是引起瘤周水肿的主要原因之一 瘤周水肿的诊断 主要临床表现 分类内容 局灶性神经缺失 肢体运动和/或感觉障碍 语言困难 颅神经受损 癫痫 精神状态改变 颅内压增高 头痛、呕吐 眼底视乳头水肿 意识障碍 生命体征改变如血压升高等 严重者可诱发脑疝形成 影像学诊断和分级 常用检查方法评价表现 CT 最早用于诊断瘤周水肿的方法 目前仍然是诊断瘤周水肿的主要检查 手段之一 主要表现为肿瘤周围的低 密度区 MRI 评估瘤周水肿最可靠的方法 FLAIR成像技术对显示肿瘤边界和水 肿范围更具优势，常作为定量评估脑 水肿的标准 表现为肿瘤周边无强化的 T1WI低或等信号和T2WI 高信号区域 总结 在显示瘤周水肿的程度及范围方面，平扫T2WI结合增强T1WI明显优 于CT扫描和MRI平扫T1WI 瘤周水肿影像 学分级 EI*=1EI=1-1.5EI=1.5-3EI3 无水肿 轻度水肿中度水肿重度水肿 *EI = EI = 水肿加肿瘤的体积水肿加肿瘤的体积 / / 肿瘤的体积，肿瘤的体积， 瘤周水肿的治疗 瘤周水肿药物治疗的目标 创造颅内手术有利时机 减轻患者术后并发症，提高患者手术存活率 降低颅内压 减轻患者神经缺失的症状体征 糖皮质激素治疗瘤周水肿 1960年糖皮质激素被用于治疗瘤周水肿 糖皮质激素对血脑屏障破坏区域水肿治疗效果较 好 “欧洲神经肿瘤学会(EANO)瘤周水肿治疗指南” 将糖皮质激素推荐为唯一一线治疗瘤周水肿的药 物 糖皮质激素治疗瘤周水肿的原则： 兼顾疗效与安全性两方面 在达到并维持满意疗效的同时，应尽可能缩短应用时间 作用机制 改善瘤周微循环 减少肿瘤组织内毛细血管的渗漏 减少脑脊液的产生，减少血管密度， 对抗肿瘤的血管生成效应 抑制炎性反应 稳定溶酶体膜 3.下调VEGF或 收缩血管 1.重建血脑屏 障，减少血脑 屏障的渗漏 2.减少肿瘤组 织内毛细血管 的渗漏 糖皮质激素治疗瘤周水肿的适应症 瘤周水肿患者围手术期应用 有严重神经功能缺失症状体征的瘤周水肿患者 伴发颅内高压的瘤周水肿患者； 其他有影像学证据明确显示存在瘤周水肿的患者 常用糖皮质激素治疗方案 药物初始剂量增加剂量*减量方案 甲泼尼龙 80mg/日， 治疗48小时 如症状不缓解，可增加到160mg/日 (80mg/次，分两次滴注) 症状严重，伴大面积水肿(瘤周水肿指数 为中度或重度)，可直接应用160mg/日 (80mg/次，分两次静脉滴注) 用药21天的患 者，每3-4天减 量50% 肿瘤部分切除， 未切除并伴瘤周 水肿的患者每8 天减量25% 地塞米松15mg/日常规剂量无效时，可以增加剂量到 25mg/天， 14天后停止 * 由于激素的副作用，甲泼尼龙应用剂量超过160mg/天时应该慎重，但有报道应用达500mg/天（冲击剂量），应用冲击 剂量时，疗程应该尽可能短，并严密监控激素的副作用。地塞米松剂量超过25mg/日时，激素毒性开始增加。对于普通 水肿患者，不推荐超过25mg/天的剂量 对肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状患者，糖皮质激素应在2-3周内停药 常见不良反应及处理方案 病 症主要表现发生率高危因素处 理 精神行 为异常 焦虑，失眠，欣快症常见多见于天然糖皮质激素停药后对症治疗 抑郁等精神症状，癫痫发作少见 长时间治疗 抗抑郁药，抗癫痫药 肌无力II型纤维萎缩，呼吸困难20长时间大剂量治疗 物理治疗 高蛋白饮食 脂 肪 堆 积 向心性肥胖,体重增加常见 长时间治疗无特殊治疗 脊髓压迫症表现非常罕见 长时间治疗 停药,必要时手术治疗 消化道 疾 病 胃,十二指肠溃疡少见长时间治疗应用抑酸剂和胃粘膜保护剂 胃肠道穿孔 3%溃疡病史手术治疗 高 血 糖 症 严重者出现神志不清 1-5%(平均)葡萄糖耐受不良,糖尿病 饮食控制，降糖药或胰岛素使 用 骨病变 骨质疏松:导致骨折或疼痛超过50%年龄,绝经后妇女补充磷酸盐,VitD3和钙剂 股骨头缺血性坏死罕见长时间治疗 必要时骨关节置换 感 染 体温升高等感染症状 免疫功能缺陷或低下抗生素治疗 结核病复发症状 既往结核病史抗结核药物治疗 低 钾 血 症 肠麻痹，心律失常 地塞米 松少见 长时间治疗加强监测及时补钾 禁忌症 具有以下疾病的患者，糖皮质激素应该慎用或禁用: 肾上腺皮质功能亢进症（Cushing综合征） 垂体或肿瘤分泌 过多ACTH导致血浆皮质醇生成过多 活动性结核，药物难以控制的感染如水痘、麻疹、流行性 腮腺炎等，对这类患者在没有有效地控制结核等感染的情 况下不宜采用激素治疗 活动性消化道溃疡 激素可以导致溃疡面积扩大、加深，严 重者发生出血、穿孔 糖尿病血糖难以控制者 关于瘤周水肿合并颅内高压的处理 尽管作用机制不同，糖皮质激素以及渗透性脱水剂都能够 有效的降低颅内压。瘤周水肿与颅内高压的临床表现虽然 有时难于区分，但是两个完全独立的概念，严重的颅内肿 瘤周围水肿患者不一定合并颅内高压，反之亦然。治疗瘤 周水肿所带来的临床收益超出颅内压降低本身。 当瘤周水肿患者伴有严重的颅内压增高或者颅内高压危象 时，在使用激素的基础上联用甘露醇仍然是挽救病人生命 、缓解症状的重要手段 甲泼尼龙和地塞米松因为水钠潴留作用较轻 ，适合作为抗水肿治疗的推荐用药 通过参考以下3个方面的药理学参数，根据患者情况 选择合理选择糖皮质激素 受体亲和力 起效速度 副作用 关于合理选择使用糖皮质激素 甲泼尼龙与地塞米松的对比 甲泼尼龙C6位甲基增加糖皮质激素的亲脂性 甲强龙的高亲脂性，使其更容易穿透人体的脂肪组织，而快速到达 作用的靶器官，穿透脂质屏障，以迅速起效 地塞米松C9位的氟基则会降低亲脂性，增加抗炎性，同 时也增加了对HPA的轴抑制 这种抑制作用持续48小时以上 长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失 一旦患者出现应激或突然停药，自身被抑制的HPA轴不能恢复功能 分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生命。 与地塞米松比较，甲泼尼龙受体亲和力更高 不同种类糖皮质激素的受体亲和力不同，受体亲和力高的激素起 效更快，更易达到治疗目标 甲泼尼龙较地塞米松更快穿透血脑屏障 激素种类受体亲和力 甲泼尼龙1190 地塞米松710 强的松5 氢化可的松100 与地塞米松比较，甲泼尼龙 更快穿透脂质屏障(血脑屏障)，起效更快 与无C6甲基的地塞米松比较，甲强龙更易穿透体内细胞组织 脂质屏障而迅速到达靶器官 亲脂性更强亲脂性更强 WeissmannWeissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11 G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11 李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第10391039页页 有研究显示：在静脉注射后1-10分钟后，甲泼尼龙即可穿透血脑屏障进 入脑组织 ；而无C6甲基的地塞米松穿透血脑屏障，进入脑组织的时 间明显比甲泼尼龙长 与地塞米松比较，与地塞米松比较，甲泼尼龙甲泼尼龙副作用更少副作用更少 地塞米松C C 9 9 氟化氟化 7 7 6.6.WeissmannWeissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11 G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11 7.7.李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第10391039页页 突然停药易发生不良反应突然停药易发生不良反应 增加类固醇性肌病的发生增加类固醇性肌病的发生 增加对增加对HPAHPA轴抑制作用轴抑制作用 6 6 增加肌肉毒性增加肌肉毒性 6 6 与地塞米松比较，甲泼尼龙 对HPA轴抑制作用弱，使用更安全 0 0 5 5 1010 1515 2020 8AM8AM4PM4PM12Mid12Mid8AM8AM4PM4PM8AM8AM4PM4PM12Mid12Mid12Mid12Mid8AM8AM 给药日的24小时 非给药日的24小时 给药日的24小时 等效地塞米松对等效地塞米松对HPAHPA轴产生强烈抑制作用长达轴产生强烈抑制作用长达4848小时之久小时之久 正常分泌激素生理曲线正常分泌激素生理曲线 甲泼尼龙隔日早晨给药后激素生理变化曲线1 地塞米松给药后激素生理变化曲线地塞米松给药后激素生理变化曲线 1 1 血浆血浆17-17-羟类固醇羟类固醇ug/100ml ug/100ml DelespesseDelespesse G et al. G et al. CorticotherapyCorticotherapy 临床实践证明应用糖皮质激素可以在24-48小时之内 对瘤周水肿产生治疗效果 因此推荐至少应在术前48小时开始应用糖皮质激素 ，待症状缓解后，行手术治疗或放疗/化疗 治疗瘤周水肿治疗瘤周水肿降低颅内压降低颅内压 糖皮质激素是唯一糖皮质激素是唯一 被指南推荐用于治被指南推荐用于治 疗瘤周水肿的药物疗瘤周水肿的药物 当瘤周水肿合并颅当瘤周水肿合并颅 内压升高时，可应内压升高时，可应 用甘露醇用甘露醇 因此，治疗严重瘤周水肿合并颅内压升高的患