咳嗽变异性哮喘诊断和治疗课件

咳嗽变异性哮喘诊断和治疗 卫生部中日友好医院呼吸内科 林江涛 主要内容 p概述 p临床特征 p发病机制 p气道炎症证据 p病理改变 p诊断 p治疗 p预后和转归 概述 p1970年Stanescu和Teculescu首次报道了以咳嗽为主诉的哮喘 p1979年Corrao等报告了6例以慢性咳嗽为惟一表现的患者,基 础肺通气功能正常,乙酰甲胆碱支气管激发试验（+），支气管 舒张剂治疗后咳嗽消失，称之为“a variant form of asthma ” pCVA是慢性咳嗽最常见的病因之一，约占慢性咳嗽的20%-25%， 在儿童慢性咳嗽病因中占第一位 1. Stanescu DC,Teculescu Respiration,1970;27:377. 2. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. N Engl J Med;1979,300:633-637 Fujimura M, et al.Respirology, 2005;10: 201-207. ACCVASBSBAGER 0 10 20 30 40 50 患者数 可能 确定 可能+确定 双病因 其它 未知 日 本 马洪明,等. 中华结核和呼吸杂志,2003;26:675-678. 广州呼吸疾病研究所 n=86 病因病因例次例次% CVA4133.3 UACS3024.4 GERC2520.3 ACEI75.7 EB64.9 AC43.3 ILD21.6 左心功能不全10.8 支气管扩张 症10.8 病因不明64.9 *慢性咳嗽定义为8周 刘国梁，林江涛.中华结核和呼吸杂志，2009，32（6） 慢性咳嗽病因频率分布（123例次） 主要内容 p概述 p临床特征 p发病机制 p气道炎症证据 p病理改变 p诊断 p治疗 p预后和转归 p咳嗽通常是首要的主诉症状 p具有昼夜节律性，常发生于夜间或凌晨 p部分患者具有特应质(如变应性鼻炎） p部分患者具有季节性 CVA的重要特征：夜间咳嗽 不同咳嗽病因的夜间咳嗽发生率 主要内容 p概述 p临床特征 p发病机制 p气道炎症证据 p病理改变 p诊断 p治疗 p预后和转归 发病机制 p炎症假说 p阈值假说 为何CVA患者不发生典型的喘息症状, 而主要以咳嗽症状为主？ p气道缩窄程度：当气流流经狭窄的气道，气流振动所发出声音称 为喘鸣。当气道缩窄程度尚未达到引起气流振动的时候，出现的 症状主要是咳嗽 p病变部位：CVA主要是大气道改变，由于大气道咳嗽受体丰富， 所以表现以咳嗽症状为主。而典型的哮喘炎症部位除大气道外还 包括周围气道，所以除产生咳嗽症状外，还出现喘息及呼吸困难 症状 p咳嗽阈值 pCVA患者的慢性非特异气道炎症主要存在于大气道。气道粘膜 表面损伤，迷走神经末梢感受器暴露并易被激惹，导致气道上皮下 咳嗽受体阈值降低 p由于气道高反应性程度较轻的缘故，导致喘息阈值增高，受到 外界刺激后容易出现咳嗽症状而不是喘息症状 0.11.0101001000 乙酰甲胆碱（mg/ml) AHR 气 道 阻 力 CA CVA 正常人 喘息发作阈值 激发试验（） 气道反应性曲线气道反应性曲线 CVA的气道反应性和咳嗽敏感性 Nakajima T, et al.Allergol Int, 2006;55:149-155 Nakajima T, et al.Allergol Int,2006;55:149-155 CVA的气道反应性和咳嗽敏感性 主要内容 p概述 p临床特征 p发病机制 p气道炎症证据 p病理改变 p诊断 p治疗 p预后和转归 典型哮喘和CVA患者具有共同的气道炎症改变 炎症细胞 肥大细胞 嗜酸粒细胞 淋巴细胞 巨噬细胞 中性粒细胞 结构细胞 气道上皮细胞 平滑肌细胞 气道内皮细胞 纤维母细胞和肌成纤 维细胞 气道神经细胞 炎症介质 趋化因子 半胱氨酰白三烯 细胞因子 组胺 一氧化氮 前列腺素 效应 支气管痉挛 血浆渗出 粘液分泌 气道反应性增高 气道重塑 Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention， 2006 气道嗜酸粒细胞数目增加 p=0.0021 Niimi A, et al. Eur Respir J, 1998; 11: 10641069 0 0.9 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 正常 人群 CVA 痰 中 嗜 酸 粒 细 胞 (%) 诱导痰嗜酸粒细胞和ECP水平比较 Yoo Y, et al. Allergy ,2004: 59: 10551062 痰中白三烯水平显著升高 Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med ,2000; 162: 878 882 白 三 烯 浓 度 ( ng/ml) p0.05 5.86 11.1 0 2 4 6 8 10 12 正常人 CVA 咳嗽变异型哮喘的气道嗜酸细胞性炎症 Niimi,et A,et al. Eur Respir J, 1998; 11: 10641069 Niimi,et A,et al. Eur Respir J ,1998; 11: 10641069 咳嗽变异型哮喘的气道嗜酸细胞性炎症 严重程度评分与血清嗜酸细胞阳离子蛋白以严重程度评分与血清嗜酸细胞阳离子蛋白以 及组织嗜酸细胞计数有明显的相关性及组织嗜酸细胞计数有明显的相关性 Niimi A，et al.Eur Respir J, 1998; 11: 1064 De Diegol A, et al. Allergy, 2005: 60: 14071411 诱导痰中IL-8, IL-5和TNF-a水平 气道反应性与诱导痰中IL-8, IL-5 和TNF-a的水平明显相关 Relationship between PC20 histamine and values of IL-5 (A), IL-8 (B), and TNF-a (C) in induced sputum of patients with cough-variant asthma () and classic asthma ( ). De Diegol A, et al. Allergy ,2005: 60: 14071411 诱导痰嗜酸粒细胞和呼出气NO水平 Birring SS, Am J Respir Criti Care Med, 2004; 169:1519 Birring SS, Am J Respir Criti Care Med ,2004; 169:1519 诱导痰中的炎症介质水平 主要内容 p概述 p临床特征 p发病机制 p气道炎症证据 p病理改变 p诊断 p治疗 p预后和转归 Matsumoto H, et al. Chest, 2007; 131:10421049 咳嗽变异型哮喘的气道壁增厚 Matsumoto H, et al. Chest,2007, 131:10421049 Niimi A, et al. Lancet ,2000;356:564565 咳嗽变异型哮喘的气道壁增厚 主要内容 p概述 p临床特征 p发病机制 p气道炎症证据 p病理改变 p诊断 p治疗 p预后和转归 日本(JRS)指南 诊断-1 p咳嗽持续8周以上,不伴喘鸣和呼吸困难 p既往无喘息、呼吸困难等症状 p近8周内无急性上呼吸道感染病史 p气道反应性增高 p支气管舒张剂治疗有效 p咳嗽敏感性正常 p胸部X线检查无异常 Respirology,2006;11(suppl 4):s135-186 日本(JRS)指南 诊断-2 p咳嗽持续8周以上,不伴喘息和呼吸困难 p听诊无喘鸣音和干罗音 p支气管舒张剂治疗有效 Respirology,2006;11(suppl 4):s135-186 欧洲(ERS)指南 p无具体标准 p气道反应性增高不一定就是CVA p只有经过抗哮喘治疗后咳嗽缓解才能诊断CVA The diagnosis and Management of chronic cough.Eur Eespir J, 2004;24:481-492 美国(ACCP)指南2006 p无具体标准 p气道反应性增高不一定就是CVA p只有经过特异性治疗后咳嗽缓解才能诊断CVA p支气管激发试验阴性基本上可以排除哮喘？ Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s292s p对可疑有CVA，但根据临床表现和普通肺功能检查尚 不能确诊的患者应当进行支气管激发试验，且必须在 使用支气管舒张剂后咳嗽缓解的前提下才能确立诊断 p支气管激发试验是诊断CVA的关键指标，单纯依赖临 床表现来诊断CVA的特异性和敏感性只有6080 Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s292s 儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行) 2008 p持续咳嗽4周 p常在夜间和(或)清晨发作，运动、遇冷空气后咳嗽加 重 p临床上无感染征象或经过较长时间抗生素治疗无效 p支气管舒张剂诊断性治疗可使咳嗽症状明显缓解 p肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性 p有过敏性疾病史包括药物过敏史，以及过敏性疾病阳 性家族史。过敏原检测阳性可辅助诊断 p除外其他疾病引起的慢性咳嗽 中华儿科杂志，2008;（2） 中华医学会呼吸病学会哮喘学组2005 p慢性咳嗽、阵咳，尤其是夜间刺激性咳嗽明显 p给予组织胺受体拮抗剂、支气管舒张药物、糖皮质激 素口服或吸入治疗，治疗后咳嗽显著缓解 p支气管激发试验阳性，或支气管舒张试验阳性，或最 大呼气流速（PEF）日变异率20 p排除其他原因诱发的慢性咳嗽 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(草案).中华结核和呼吸杂志,2005;11：738742. 中华医学会呼吸病学会哮喘学组2009 p慢性咳嗽，常伴有夜间刺激性咳嗽 p支气管激发试验阳性或PEF变异率20 p支气管舒张剂治疗有效 p排除其它原因引起的慢性咳嗽 咳嗽变异型哮喘和嗜酸粒细胞支气管炎的鉴别 Pavord ID. Pulmonary Pharmacology 17:399402 CA,CVA,EB,AC的鉴别 Pavord ID. Pulmonary Pharmacology 17:399402 EosinophiliaEosinophiliaCoughCoughwheezewheezeBHRBHR EosinophiliaEosinophiliaCoughCoughBHRBHR EosinophiliaEosinophiliaCoughCough EBEB CVACVA Classic AsthmaClassic Asthma Comparison of Comparison of eosinophiliceosinophilic bronchitis, bronchitis, cough-variant asthma and classic asthmacough-variant asthma and classic asthma CoughCough ACAC 主要内容 p概述 p临床特征 p发病机制 p气道炎症证据 p病理改变 p诊断 p治疗 p预后和转归 治疗原则 pCVA的治疗原则与典型哮喘相同 CVA与哮喘均存在气道的慢性炎症 及气道高反应性的病理和病理生理学特征 中华医学会呼吸病学会哮喘学组2009 p大多数患者吸入小剂量糖皮质激素加2激动剂（支气管 舒张剂）即可，很少需要口服糖皮质激素治疗 p治疗时间不少于68周 p由于近30CVA患者可能在数年内发展成为典型支气管 哮喘，故对CVA的早期诊断、早期治疗尤为重要 Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s292s ACCP建议 p如果慢性咳嗽患者存在可逆性气流受限，应给以经验性 的抗哮喘治疗 p一旦确诊应尽早进行正规的抗哮喘治疗，即吸入支气管 舒张剂和糖皮质激素（A类证据） Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s292s 糖皮质激素 p以吸入给药为主，吸入激素可有效抑制气道内炎性细胞数量及 其活性 p早期应用吸入激素可能会延缓CVA向典型哮喘发展 p吸入激素维持至少36个月 pACCP建议 p对于吸入激素无效者应尽早进行气道炎症的评估，如果 证实气道持续性嗜酸性粒细胞增多则应进行更积极的抗炎治 疗（B类证据） p对于病情严重的CVA患者可考虑予以1-2周的短期全身 激素治疗，此后改为吸入激素治疗（B类证据） Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s292s. Fujimura M, et al. Cough,2005; 1: 5 Fujimura M, et al. Cough,2005; 1: 5 吸入激素治疗气道反应性的变化 2受体激动剂 p适用于各种程度CVA患者 p2受体激动剂可以作为轻度CVA的一线用药 p长期、大量使用2受体激动剂可使2受体数量减少 或敏感性降低，建议按需短期使用 白三烯调节剂 p新型控制气道炎症药物，对于吸入支气管舒张剂难以缓解的CVA 患者该药可与类固醇交替