抗恶性肿瘤药课件

复习 1.甲硝唑、吡唑酮各有哪些作用与用途？ 2.用吡唑酮治疗囊虫病时需注意哪些问题 ？ 3.治疗不完全性蛔虫性肠梗阻宜选什么药 ？为什么？ 4.治疗钩、蛔、蛲混合感染应如何选药？ 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 概述 常用药物 用药原则 不良反应 目的要求目的要求 1.熟悉细胞增殖周期动力学、抗恶性肿瘤 药物的作用机制与分类。 2.熟悉5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨喋呤 、顺铂、卡铂、阿霉素的作用、用途、不 良反应。 3.了解其它药物的特点，抗恶性肿瘤药的 用药原则。 一、概述一、概述 （一）抗肿瘤药的临床地位： 肿瘤是一种常见的严重疾病。其病因、 病理机制至今尚未阐明。故现还谈不上对因治 疗。目前在治疗学上主要强调“三早”（早发现 、早诊断、早治疗）和“一综合”（综合治疗-手 术、放疗、化疗、免疫疗法、中西医结合疗法 ）。 化疗在治疗中占有重要地位，目前化疗 的主要目的仍是提高病人生活质量，缓解病情 ，延长生存期。 M期（2） G2期 （19） DNA合成 后期 S期（39） DNA合成期 G1期（40） DNA合成前期 死 亡 静止期 （G0） 无增殖 力细胞 （二）细胞增殖周期动力学 1.肿瘤的细胞分群： 增殖细胞群：与肿瘤增长速度关系密切。 早期肿瘤，瘤重1mg,约106个细胞时，难查出； 当肿瘤长至1g,约109个细胞时方可查出。此时 GF 0.5，肿瘤增长快，供血好，对药物敏感， 是治疗的好时机；晚期肿瘤，瘤体大，增长慢 ， GF 0.5，供血差，对药物不敏感。 G0细胞群：有增殖力，但暂不增殖，当增 殖细胞数减少时可进入增殖周期。是肿瘤复发 的根源。它对化疗药物不敏感，需设法杀灭之 。 无增殖力细胞群：在化疗中无意义。 生长比率（growth fraction,GF)：增殖细胞群的 细胞数占肿瘤全细胞群细胞数的比率。 GF=增殖细胞群/增殖细胞群+G0期细胞群+无 增殖力细胞群 GF反映肿瘤增长速度。非实体瘤、早期实 体瘤，GF值大（接近1），对药物敏感；晚期实 体瘤，GF值小（约0.5-0.01），对化疗药物不敏 感。 2.细胞增殖周期：指细胞从一次分裂结束到下 次分裂完成所经历的时间。 1）DNA合成前期（G1期）：此期RNA、蛋白 质、核苷酸合成旺盛。为S期做准备。 2）DNA合成期（S期）：此期主要是复制DNA 。 3）DNA合成后期（G2期）：此期有RNA、蛋 白质合成，为M期做准备。 4）有丝分裂期（M期）：此期微管蛋白组装成 微管（纺锤丝），但合成功能低下。 （三）抗恶性肿瘤药的分类： 1.按作用机理分： 干扰核酸（DNA、RNA）合成药 破坏DNA结构与功能药 干扰转录RNA药 干扰蛋白质合成药 影响激素平衡药 2.按对细胞周期的影响分： 周期特异性药（CCSA） ：仅能杀灭增殖周期 中处于某一期的细胞。 周期非特异性药（CCNSA） ：可杀灭整个增殖 周期中的细胞。 （四）抗恶性肿瘤药的作用机理 ： 1.干扰核酸合成 2.破坏DNA的结构与功能 3.抑制DNA转录为RNA 4.抑制蛋白质的合成 5.干扰激素平衡 （五）肿瘤细胞对抗癌药的耐 药性 肿瘤细胞也可产生耐药性，甚至多重耐 药性，致化疗失败。其耐药机理如下： 1. 改变胞膜透性：降低药物入胞量。 2.产生特殊膜蛋白（P-糖蛋白）：加速药物从胞 内的泵出。 3.改变代谢途径：使抗代谢药物失去作用靶点 。 4.产生耐药基因，其表达产物可修复被药物损 伤的DNA，并阻碍肿瘤细胞凋亡。 返回 二、常用药物二、常用药物 （一）干扰核酸合成的药物（抗代谢药） 甲氨喋呤(methotrexate,MTX) 【作用用途】 1.抗肿瘤： 抑制二氢叶酸还原酶 抑制脱氧胸苷酸合成 抑制DNA合成。 主要作用于S期。 应用： 对儿童急性白血病疗效好；对绒毛膜上皮 癌、恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、消化道癌、卵 巢癌等也有效。 2.抑制细胞免疫（较强）：可用于治疗同种骨 髓移植、器官移植、类风湿性关节炎等。 【不良反应】 1.消化道反应（常见）：口腔炎、胃炎、腹泻 、便血等，因其抑制消化道上皮的增生所致。 2.抑制骨髓：白细胞、血小板减少，全血细胞 减少等。用甲酰四氢叶酸作为救援（大量使用 一段时间的甲氨喋呤后，再用甲酰四氢叶酸钙 ），可减少其毒性。 氟脲嘧啶(fluorouacil,5-FU) 【作用用途】 机理：脱氧尿苷酸 脱氧胸苷酸 特点：主要作用于S期，但也影响其它各期。 应用：对消化道癌、乳腺癌疗效好；对宫颈癌、卵巢 癌、绒癌、膀胱癌等也有效。 【不良反应】 消化道反应（出现性腹泻应立即停药）、骨髓抑 制、脱发、皮肤色素沉着、局部刺激、肝肾损害等。 脱氧胸苷酸合成酶 5-FU 抑制RNA和蛋白质合成 作为伪核苷酸掺入RNA中 巯嘌呤(mercaptopurine,6-MP) 【作用用途】 机理： 肌苷酸 腺苷酸 鸟苷酸 硫代肌苷酸 巯嘌呤 在体内转化 DNA合成 特点：与其它药无交叉耐药性。 应用：对儿童急性淋巴细胞性白血病疗效好， 主用于维持治疗（起效慢）；对绒癌也有效。 【不良反应】 消化道反应、骨髓抑制。 羟基脲 (hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU ) 【作用用途】 机理： 胞苷酸 脱氧胞苷酸 核苷酸还原酶 HU 应用： 1.对慢性粒细胞性白血病、黑色素瘤效果好 2.细胞同步化：可使细胞集中于G1期。 【不良反应】 骨髓抑制、消化道反应、肝损害等。 阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C) 【作用用途】 机理： 脱氧核苷酸 DNA DNA多聚酶 二磷酸阿糖胞苷 三磷酸阿糖胞苷 阿糖胞苷 体内转化 掺入 应用：对急性粒细胞性白血病、单核细胞性白 血病疗效较好；对其它白血病也有效。 【不良反应】 骨髓抑制、消化道反应、静脉炎等 其它抗代谢药(1) 药药物机理抗瘤谱谱不良反应应 高敏瘤其它 氟脲脲嘧啶嘧啶 巯巯嘌呤 羟羟基脲脲 阿糖胞苷 抑制胸苷酸合成 酶；掺入RNA中 抑制腺苷酸、鸟 苷酸合成 抑制核苷酸还原 酶 抑制DNA多聚酶 ；掺入DNA中 消化道癌 、乳腺癌 儿童急淋 慢粒、黑 色素瘤 急粒、单 白 宫颈 癌、卵巢 癌、绒癌、膀胱 癌 绒癌 其它白血病 消化道反应 、骨髓抑制、 脱发、皮肤 色素沉着、局 部刺激、肝 肾损 害 消化道反应 、骨髓抑制 消化道反应 、骨髓抑制、 肝损害 消化道反应 、骨髓抑制、 静脉炎 其它抗代谢药（2） 药药物机理特点不良反应应 抗瘤谱谱其它 替加氟 安西他滨滨 硫鸟鸟嘌呤 磺硫嘌呤钠钠 同5-FU 同Ara-C 同6-MP 同6-MP 消化系癌 、乳癌 急白、恶 淋 急性非淋 性白血病 、单白 急白、绒 癌、恶葡 T1/2较长 显效快、难入 中枢 同5-FU而较 轻 骨髓抑制（ 轻）、体位 性低血压、 腮腺痛、流涎 同6-MP而较 轻 骨髓抑制、消 化道反应 （二）破坏DNA结构与功能药 1.烷化剂：为一类具有活泼的烷化基团（双氯 乙胺基、乙撑亚胺基、磺酰基、环已基氨基甲 酰基、氯乙胺基等）的化合物。其分子中的烷 化基团可与核酸或蛋白质中的氨基、磷酸基、 羧基、羟基、巯基等发生反应，从而与DNA形 成交叉联结或引起其脱嘌呤（致DNA链断裂或 复制时碱基配对错码），严重破坏核酸及蛋白 质的结构与功能。 本类药属细胞周期非特异性药物。 环磷酰胺(cyclophosphamide) 【作用用途】 1.抗肿瘤： 磷酰胺氮芥 与DNA发生烷化反 应 特点：体外无抗肿瘤活性 应用：对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、 儿童神经母细胞瘤效果好；对肺癌、乳腺癌、 卵巢癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤也有作 用。 机理 在体内被代谢为有活性的磷酰胺氮芥而 产生作用。 破坏DNA结构与功 能 环磷酰胺的体内代谢 环磷酰胺 （无活性） 4-羟环磷酰胺 肝P-450 醛磷酰胺 无活性代谢产物 酶代谢 肝醛氧 化酶 丙烯醛 （刺激尿道 ） 磷酰胺氮 芥 （有活性） 2.抑制免疫： 机理：破坏DNA结构与功能 抑制细胞分裂与增殖 杀伤多种免疫细胞 抑制免疫 应用：自身免疫性疾病、器官移殖排斥反应。 【不良反应】 1.骨髓抑制（常见）：白细胞减少、血小板减 少等。应定期查血象。 2.消化道反应：恶心、呕吐、胃肠粘膜出血等 。 3.脱发 4.化学性膀胱炎：尿频、尿急、血尿、蛋白尿 等。由其代谢物丙烯醛刺激膀胱所致，多饮水 或同时加用美司纳（mesna，巯乙磺酸钠）可预 防之。 药药物 抗瘤谱谱 主要不良反应应 高敏瘤其它 塞替哌哌 (TSPA) 白消胺 （马马利兰兰） 卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀 甲环亚环亚 硝脲脲 乳癌、卵巢 癌、膀胱癌 、肝癌等 慢粒 因易入中枢 ，故对脑肿 瘤及恶性瘤 的脑转移效 果好 原发性血小板 增多症、真性 红细胞增多症 黑色素瘤、胃 肠道瘤 骨髓抑制 骨髓抑制、肺纤 维化、闭经、睾 丸萎缩等 骨髓抑制、消化道 反应、肝毒性（偶 见） 常用破坏DNA结构与功能的药物 2.抗生素类 可插入DNA双螺旋中，与DNA形成交叉 联接或与DNA发生烷化反应，而破坏DNA的结 构及功能。也属周期非特异性药物。 药药物作用及特点主要不良反应应 丝丝裂霉素C (MMC,自 力霉素) 博来霉素 (BLM,争光 霉素) 可使部份DNA断裂，适 用于治疗各种实体瘤， 也可用于慢粒、恶性淋巴 瘤 可引起DNA单链或双链 内交叉联接，并致断裂， 主用于鳞癌，也可用于淋 巴瘤及睾丸癌 骨髓抑制、胃 肠反应、心肝 肾毒性、间质 性肺炎、溶血 性尿毒综合征 骨髓抑制很轻 ，过敏、肺纤 维化、胃肠道 反应、脱发等 常用抗癌抗生素 3.金属化合物 本类药可与DNA上的碱基形成交联，从 而破坏DNA结构及功能。属周期非特异性药物 。 常用药物： 药药物作用及特点主要不良反应应 顺顺铂铂(顺顺 氯氯胺铂铂） 卡铂铂(碳铂铂 ) 主用于实体瘤，为联 合化疗常用药物 同上且与顺铂交叉耐 药 骨髓抑制、消化 道反应、肾毒性 、听力下降等。 消化道反应、耳 、肾毒性较顺铂 为低 4.喜树碱类 为从喜树的根皮、果实中提出的生物碱。 能抑制DNA拓朴异构酶，从而致DNA断裂。 主要作用于S期，属周期特异性药物。本类药与 其它抗肿瘤药间无交叉耐药性。 常用药物： 药药物作用及特点主要不良反应应 喜树树碱 羟羟喜树树碱 主用于胃癌、肠癌、 绒癌、急慢性粒细胞 白血病。 主用于肝癌、头颈部 癌、白血病 消化道反应、骨 髓抑制、血尿、脱 发等 同上而较轻 （三）嵌入DNA干扰转录RNA 的药物 本类药物可嵌入DNA双螺旋结构中，从而 抑制DNA转录为RNA，发挥其抗肿瘤作用。 本类药物主要是一些抗生素。 药药物作用及特点主要不良反应应 放线线菌素D (更生霉素) 柔红红霉素 (DNR) 多柔比星 (阿霉素， ADM) 普卡霉素 (光辉辉霉素) 抗瘤谱窄，主用于肾母 细胞瘤、横纹肌肉瘤、 神经母细胞瘤、霍奇金 病等。 主用于急淋、急粒。 主用于急性白血病、恶 淋、实体瘤。 兼有降低血钙作用，主 用于睾丸胚胎瘤，也可 纠正癌性高血钙。 骨髓抑制、消化 道反应、脱发、 皮炎等。 骨髓抑制、心脏 毒性。 同上而心脏毒性 稍轻。 骨髓抑制、消化 道反应、肝肾毒 性。 干扰转录RNA的药物 （四）抑制蛋白质合成药 1.阻止原料供应药： 门冬酰胺酶（asparaginase) 【作用用途】 作用：水解门冬酰胺，使肿瘤细胞因缺乏门冬 酰胺而不能合成蛋白质。 特点：只对不能自己合成门冬酰胺的肿瘤细胞 有作用，对正常细胞影响小（可自己合成门冬 酰胺）。 应用：主用于急淋；对急粒、急单、恶淋也有 效。因肿瘤易产生耐药性，故宜与它药合用。 【不良反应】 1.消化道反应：常见 2.精神症状：常见 3.低蛋白血症：与蛋白质合成障碍有关，可引 起水肿。 4.出血：与凝血因子合成减少有关 5.过敏：荨麻疹、过敏性休克等。 2.干扰微管蛋白形成药： 本类药通过抑制微管蛋白的合成或抑制 其装配为纺锤丝，从而抑制肿瘤细胞的有丝分 裂。故主要作用于M期，属周期特异性药物。 本类药物多来自于植物。 常用药物 药药物作用及特点主要不良反应应 长长春碱 (VLB) 长长春新碱 (VCR) 依托泊苷 替尼泊苷 主用于急白、恶淋、 绒癌；对淋巴瘤类也 有效。 对儿童急淋效果好。 兼能抑制DNA拓朴异 构酶，使DNA双链 断裂。主用于睾丸癌 、小细胞肺癌。 同上，可透过血脑屏 障，主用于儿童白血 病。 骨髓抑制、局部刺 激、脱发、外周神 经炎等。 同上，但骨髓抑制 不明显，而神经毒 性较大。 骨髓抑制、消化道 反应、肝毒性。 同上。 药药物作用及特点主要不良反应应 紫杉醇 选择性促进微管蛋白 聚合并抑制其解聚。 兼能激活巨噬细胞杀 灭肿瘤细胞。适用于 转移性卵巢癌、乳癌 （为一线药）；也可 用于食道癌、肺癌。 骨髓抑制、神 经毒性、心脏 毒性。 3.干扰核蛋白体功能药： 三尖杉酯碱（HRT) 高三尖杉酯碱(HHRT) 【作用用途】 可促核蛋白体分解，从而抑制蛋白质合 成。属周期非特异性药物。 主用于急粒；对急单、恶淋、肺癌、绒 癌等也有效 【不良反应】 骨髓抑制、胃肠反应、心脏毒性。 （五）干扰体内激素平衡药 本类药物可通过调节体内激素平衡而抑制 激素依赖性肿瘤（乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌 、卵巢癌、甲状腺癌等）的生长，且无骨髓抑 制等不良反应。但激素类药物作用广泛，不良 反应较多，选用时需注意。 1.肾上腺糖皮质激素 【作用用途】 1.抑制淋巴组织，溶解淋巴细胞 2.缓解毒血症状 3.抗免疫，抑制免疫性溶血及血小板减少 特点：作用快，但不持久，且易耐药，属 CCNSA 应用：对急淋、恶淋疗效好，但需与其它抗癌 药合用。也可用于慢淋。 常用药物：泼尼松、泼尼松龙、氟美松等 2.性激素 【作用用途】 1.负反馈抑制内源性性激素和催乳素的释放 2.拮抗相反性激素对敏感组织的促生长作用 3.雄激素尚有促蛋白质合成作用，可改善一般 症状。 应用： 雄激素（睾丸酮）：适用于乳癌及有骨转移者 雌激素（已烯雌酚）：适用于前列腺癌及绝经7 年以上的乳癌伴转移者。 他莫昔芬（三苯氧胺）：为雌激素受体阻断剂 ，适用于乳癌（为停经后晚期乳癌的首选药） ，也可用于晚期卵巢癌、宫体癌。疗效同雄激 素，但无男性化不良反应。 孕激素：适用于子宫内膜癌，也可用于乳癌 氨鲁米特（氨基导眠能）：为导眠能的衍生物 。其作用为： 胆固醇 孕烯醇酮甾体激素 (雄烯二酮) 雌激素 芳香化酶 氨鲁米特 应用：转移性乳癌、前列腺癌 糖皮质激素 盐皮质激素 性皮质激素 返回 三、抗肿瘤药的不良反应三、抗肿瘤药的不良反应 多数抗肿瘤药治疗指数小，选择性差， 对增殖快的组织（骨髓、胃肠粘膜上皮、毛囊 等）损伤较明显。 1.骨髓毒性：白细胞、血小板减少等。常为被 迫停药的原因。一般周期非特异性药物此毒性 较强；长春新碱较弱；博来霉素、门冬酰胺酶 、甾体激素类则无此毒性。 2.胃肠毒性：食欲缺乏、恶心、呕吐等，多为 刺激CTZ的结果；胃炎、消化性溃疡、腹痛、 腹泻、便血等，多为直接损伤胃肠粘膜的结果 。几乎所有抗肿瘤药均可引起。 细 胞 数 0.01 0.1 1 10 100 氮芥 丝裂霉素 多数烷化剂 多数抗癌抗生素 抑制核酸合成药 抑制有丝分裂药 周期特异性药物 周期非特异性药物 各类抗肿瘤药对小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线 骨髓干细胞 淋巴瘤细胞 剂 量 3.毛囊毒性：脱发。为损伤毛囊上皮细胞所致 。以环磷酰胺、氟尿嘧啶、长春新碱、紫杉醇 、甲氨喋呤、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素等 为重。一般发生于用药后1-2周，1-2月最显著， 停药后可再生。 4.肾及膀胱毒性：顺铂及大量甲氨喋呤可直接损 伤肾小管，引起急、慢性尿素氮升高，血清肌 酐及肌酐酸升高；环磷酰胺可引起出血性膀胱 炎（因其代谢物丙烯醛刺激尿道所致）。 5.肺毒性：博来霉素、甲氨喋呤、亚硝基脲等可 致肺纤维化，引起干咳、呼吸困难，重者可致 死。 6.心脏毒性：阿霉素、丝裂霉素、顺铂、环磷酰 胺等可损伤心肌，引起心肌炎、心肌缺血、心 电图改变、心衰等。 7.肝毒性：环磷酰胺、长春新碱、氟尿嘧啶、阿 糖胞苷、甲氨喋呤、阿霉素等有肝毒性，可引 起谷草转氨酶升高、脂肪变性及肝炎。 8.神经及耳毒性：长春新碱、紫杉醇、顺铂可引 起周围神经炎，表现为：手足麻木、腱反射消 失、感觉障碍等；长春新碱可损伤植物神经， 引起便秘、体位性低血压、肠梗阻等；甲氨喋 呤鞘内注射可引起头痛、延迟性脑膜炎；顺铂 可致耳聋。 9.免疫抑制：抗肿瘤药均有不同程度的免疫抑制 作用，主要因参与免疫的细胞增殖、分化较快 ，易受攻击。这也是接受化疗者易发生感染的 原因之一。 10.“三致”作用：多数抗肿瘤药可损伤DNA，导 致基因突变，因而产生“三致”作用。以烷化剂最 为显著。 四、临床用药原则（代小结）四、临床用药原则（代小结） （一）选药：根据抗瘤谱、病人特点选药。 消化道肿瘤宜选氟尿嘧啶、噻替哌等； 慢粒宜首选白消胺；肉瘤宜选环磷酰胺；脑瘤 宜选亚硝脲类。 （二）联合用药： 1.根据细胞增殖周期动力学规律： CCNSA+CCSA 2.根据作用机理：选择作用机理不同的药物联 合应用，一般可增效。 3.根据药物毒性：尽量选用毒性不同的药物联 合使用。 （三）用法 1.大剂量间歇疗法：抗肿瘤药对肿瘤细胞的杀伤 符合一级动力学规律（一定剂量的药物杀灭一 定比率的肿瘤细胞），故大剂量间歇疗法优于 小剂量持续给药，且此法有利骨髓功能的恢复 。 2.序贯疗法：联合使用的药物按一定时间顺序给 药。 GF0.5者：先用CCNSA，再用CCSA； GF0.5者：则先用CCSA，再用CCNSA。 3.同步化疗法：将细胞集中于增殖周期的某一期 ，然后用作用于该期的药物大量杀灭处于该期 的细胞。 4.局部用药：为减少药物的全身毒性而采用 1）半身疗法 2）局部动脉插管给药 3）鞘内注射、膀胱内灌注、腹腔内给药 5.其它用法： 1）局部植入药泵，持续给药 2）“导弹”给药法：以单克隆抗体为药物载体 （四）辅助疗法： 1.注意抗感染 2.注意调节免疫功能 3.注意一般支持疗法 肿瘤化疗参考表 肿肿瘤选药选药联联合化疗疗方案举举例 （敏感肿肿瘤 ） 急淋 慢淋 慢粒 长春新碱、强的松 、甲氨喋呤、巯基 嘌呤、阿糖胞苷、 门冬酰胺酶 烷化剂、强的松 马利兰、巯嘌呤、 羟基脲 诱导缓 解： 长春新碱+强的松 维持治疗： 甲氨喋呤与巯嘌呤 交替，并定期鞘内 注射甲氨喋呤 肿肿瘤选药选药联联合化疗疗方案举举例 （敏感肿肿瘤 ） 何杰金病及 淋巴肉瘤 绒绒癌 乳癌 烷化剂、长春碱类 、博来霉素、甲基