慢性乙型肝炎防治指南（治疗篇）课件

慢性乙型肝炎防治指南 治疗篇 解 读 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝 细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾 病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化 、HCC及其并发症的发生，从而改善生活 质量和延长存活时间 尽管目前的治疗手段只能达成长 期抑制病毒复制，但临床结局仍 优于不治疗 抗病毒治疗 免疫调节治疗 抗炎保肝治疗 抗纤维化治疗 对症治疗 慢性肝炎的治疗原则 抗病毒治疗是关键 只要有适应症且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002 累计发生率(%) 01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 HBsAg(+), HBeAg(+) HBsAg(+), HBeAg(-) HBsAg(-), HBeAg(-) 乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性 台湾11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究 12 10 8 4 2 0 6 年 限 RR = 60.2 RR = 9.6 为什么要抗病毒治疗？ HBV病毒载量预示肝癌的死亡率: Fox Chase癌症中心的队列研究(江苏海门) DNA Low(+) RR=1.8 (0.5-5.8) DNA High(+) RR=9.9 (3.2-31.0) DNA(-) 生存分布函数 生存时间 (年) Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362 基于基线HBV病毒载量的HCC死亡率 105 c/mL per PCR 为什么要抗病毒治疗？ （1）出现疾病进展的情况 双盲治疗以及中止治疗后随访 出现疾病进展 的比例 疾病进展的时间 (月) 安慰剂 (n=215)ITT 人群 拉米夫定 (n=436)p=0.001 拉米夫定 安慰剂 P=0.001 （2）诊断HCC的情况 双盲治疗以及中止治疗后随访 安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) 诊断HCC的比例 诊断时间（月） 拉米夫定 安慰剂 P=0.047 不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052 拉米夫定延缓乙肝相关肝硬化患 者的临床进展及降低肝癌发生率 为什么要抗病毒治疗？ 4006test结果 抗病毒治疗的适应症是？ HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg阴性者为 104 拷贝/ml)； ALT 2倍正常值上限；如用干扰素治疗，ALT应 10倍正常值上限，血总胆红素水平 (TBIL) 应2 倍正常值上限； 如ALT 2倍正常值上限，但肝组织病理学Knodell HAI 4，或中度 (G2) 及以上炎症坏死和或中度 (S2) 以上纤维化病变 注意：对HBeAg+ 和HBeAg+患者HBV DNA定量要求不同 单项应答 l 病毒学应答 (virological response) l 血清学应答 (serological response) l 生化学应答 (biochemical response) l 组织学应答 (histological response) 抗病毒治疗应答的分类 联合应答 (combined response) p 完全应答 (complete response, CR) p 部分应答 (partial response, PR) p 无应答 (non- response, NR) 时间顺序应答 u初始或早期应答 (initial or early response) u治疗结束时应答 (end-of-treatment response) u持久应答 (sustained response) u维持应答 (maintained response) u反弹 (breakthrough) u复发 (relapse) 怎样判定抗怎样判定抗 病毒疗效？病毒疗效？ 规范了应答标准 干扰素类 普通干扰素 聚乙二醇干扰素 核苷（酸）类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 国内外公认有效抗病毒药物 抗病毒治疗的 推荐意见 对慢性HBV携带者，如肝组织学G2者，需抗病 毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿，建议 暂不治疗 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗 上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病 毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦 ALT2ULN，可开始治疗 （一）慢性HBV携带者和非活动性 HBsAg携带者是否抗病毒治疗？ u HBV DNA 定量 1105拷贝/ml，ALT 水平210ULN者 u ALT2ULN但肝穿刺检查显示G2和/或 S2以上病变者 u 对HBV DNA阳性但低于1 105拷贝/ml 者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未 转阴，且ALT异常 （二） HBeAg阳性慢性乙肝的抗病毒治疗 pIFN500 MU，tiwqod, scim，一般疗程为6个月。 如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 pPegIFN -2a 180g，qw，sc，疗程1年。 拉米夫定拉米夫定 100 mg100 mg，QdQd。治疗治疗1 1年时年时，如，如HBV DNAHBV DNA检测不检测不 到到 (PCR(PCR法法) ) 或低于检测下限，或低于检测下限，ALTALT复常，复常，HBeAgHBeAg转阴但转阴但 未出现抗未出现抗- -HBeHBe者，建议继续用药，直至者，建议继续用药，直至HBeAgHBeAg血清学转血清学转 换，经监测换，经监测2 2次次 ( (每次至少间隔每次至少间隔6 6个月个月) )，仍保持不变者仍保持不变者 可以停药。可以停药。 （二）（二）HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝的抗病毒治疗阳性慢性乙肝的抗病毒治疗 阿德福韦酯10 mg， QdQd 。可参照拉米夫 定的疗程。 恩替卡韦0.5mg (拉米夫定耐药患者为 1mg)， QdQd 。参照拉米夫定的疗程。 可根据具体情况和患者的意愿，选用干 扰素或核苷 (酸) 类似物治疗 此类患者复发率高，疗程宜长 p HBV DNA 1104拷贝/ml，ALT水平210ULN者 p ALT2ULN，但肝组织学 G2，应进行抗病毒治疗 p 对达不到上述推荐的治疗标准者，则应监测病情变化 ，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治 疗 （三）（三）HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎 抗病毒治疗指征抗病毒治疗指征 因需要较长期治疗， 最好选用IFN (ALT水平应10ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低 的核苷 (酸) 类似物治疗。指南 普通IFN 500万IU， 疗程至少1年 PegIFN -2a，疗程至少1年 阿德福韦酯10mg, 每日1次口服，疗程至少1年。 当监 测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA (PCR法) 测 不到和ALT正常时可以停药 拉米夫定100mg， 每日1次口服，疗程至少1年。治疗 终点同阿德福韦酯 恩替卡韦 0.5mg ，每日1次口服。疗程可参考阿德福 韦酯 （三）（三）HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎 抗病毒治疗药物与疗程抗病毒治疗药物与疗程 1年疗程太短！建议2年以上。 指征 u HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA 104拷 贝/ml) u ALT正常或升高 治疗目标： 延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生 （四）代偿期乙型肝炎肝硬化 抗病毒治疗 l 拉米夫定100mg/d，无固定疗程，需长期应用 l 阿德福韦酯10mg/d，无固定疗程，需长期应用 l 恩替卡韦0.5mg/d，无固定疗程，需长期应用 l 干扰素，因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分 慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情 况逐渐增加到预定的治疗剂量 体会：有病毒复制就应开展抗病毒治疗，疗程宜长 （四）代偿期乙肝肝硬化抗病毒治疗 治疗指征：HBV DNA阳性，ALT正常或升高 治疗目标：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少 肝移植的需求 p 治疗药物： p 禁忌使用干扰素 p 在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝 功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用 其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类药物 体会：要和患者充分沟通抗病毒治疗的利弊后决定是否抗病毒治疗 （五）失代偿期乙肝肝硬化的抗病毒治疗 抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 （六）（六） 其他特殊情况其他特殊情况 抗病毒治疗抗病毒治疗 普通IFN 治疗无应答： 再次用其治疗疗效很低， 可使用PegIFN2a或 核苷类治疗 拉米夫定治疗发生耐药突变 的治疗：建议加用其他已批 准的能治疗耐药变异的核苷 类，并重叠1-3月或HBV- DNA检测阴性后撤换拉米夫 定，也可使用IFN 停用核苷类复发者治疗： 停药前无拉米夫定耐药， 可续用，或其他核苷类 治疗，如无禁忌，也可 用IFN 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 治疗 (特别是肾上腺皮质激素) 的HBsAg阳 性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也 应在治疗前1周开始服用拉米夫定化疗和免 疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定 拉米夫定停药时间 对拉米夫定耐药者，可改用阿德福韦酯 体会：预防的效果优于复发后治疗，相应科室的宣传 教育也非常重要！ 应用化疗和免疫抑制剂 治疗的患者 （六）（六） 其他特殊情况其他特殊情况 抗病毒治疗抗病毒治疗 12岁以上慢性乙型肝炎患儿，IFN- 治疗的 适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3 6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和 疗程用拉米夫定治疗 儿童患者儿童患者 （六）（六） 其他特殊情况其他特殊情况 抗病毒治疗抗病毒治疗 慢性乙型肝炎抗病毒治疗流程图 慢性乙型肝炎 代偿性肝病 HBeAg阳性HBeAg阴性 ALT 2ULN HBV DNA 1105 ALT 2ULN ALT 2ULN HBV DNA 1104 IFN，或 PegIFN ， 或拉米夫定， 或阿德福韦酯，或 恩替卡韦 IFN，或 PegIFN， 或阿德福韦酯，或拉 米夫定，或恩替卡韦 观察，ALT升高或肝 穿刺检查有中、重度 炎症者可考虑治疗 失代偿性肝病、 肝移植、免疫抑制 患者 拉米夫定，或 阿德福韦，或 恩替卡韦 联合治疗 不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg 阳或阴性慢性乙型肝炎 。对IFN 、拉 米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初 治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙 型肝炎患者 有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的 联合治疗可提高持久应答率，但尚需 进一步证实 干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括 中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗 效也需进一步证实 治疗药物的选择 临床医师应根据自己的 专业知识和临床经验， 在综合考虑患者具体病 情及其个人意愿的基础 上，在指南原