第七章抗肿瘤药一概述肿瘤（cancer）可以分为良性肿瘤课件

第七章 抗肿瘤药 一、概述 肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤 ：细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移 ；恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不 包在夹膜内，能侵入周围组织而转移 ，具潜在的危险性。 抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。 全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万 ，死亡约90万。发病最高的是 胃癌，依次为肺癌，肝癌和乳 腺癌等。 目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物 ，但上述三种方法联合使用，有 些肿瘤可以治愈。 50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金属 络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。 1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联， 干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。 作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多，所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。 作用：大多数是通过和作用：大多数是通过和DNADNA上上 的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNADNA 链内，链间相联或交联，或者链内，链间相联或交联，或者DNADNA 与蛋白质交联而抑制与蛋白质交联而抑制DNADNA合成，阻合成，阻 止细胞分裂。止细胞分裂。 烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。 1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现 毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团 两部分。 载体部分用以改善药物在体内载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性，定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。降低副作用关系很大。 普通氮芥，选择性差，毒性大。 考虑做成甾体药物或插入天然产物分 子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤细 胞存在甾体激素受体)等。所以氮芥类 药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥， 氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等 。 脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂， 烷化剂的-碳是亲核中心。反应速 度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度 。由于N的碱性强,这类药物是强烷 化剂，作用强，但选择性也差。 芳香氮芥芳香氮芥的的作用机理作用机理：氮原子：氮原子 的碱性减弱，导致第一步反应的碱性减弱，导致第一步反应 速度变慢，为速度变慢，为SNSN 1 1 亲核取代反亲核取代反 应，反应速度取决于亲核试剂应，反应速度取决于亲核试剂 的浓度的浓度。 发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云密 度，降低活性来提高其选择性，减 少毒性。 双氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。 氮氧化物氮氧化物( (氧氮芥氧氮芥) )可还原成可还原成氮芥氮芥 。 另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。 在芳酸侧链上可引入天然载体在芳酸侧链上可引入天然载体 ，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以 期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。 开发了苯丙氨酸氮芥开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, (Melphalan, 美法仑美法仑，溶肉瘤素，溶肉瘤素) )。 我国又首创其甲酰化物，又名我国又首创其甲酰化物，又名氮甲氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红 色。色。 此外，环磷酰胺 (Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥 ，选择性好，毒性小，系前体药 物。 它的同型物异环磷酰胺它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) (Isosfamide) 毒性小于前者。毒性小于前者。 环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代 谢解毒，导致其较高的选择性 。借助于正常组织酶促反应去 毒作用而实现。 环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化 亚砜或三氯氧磷氯化，再与3- 丙醇胺缩合，水化得产品。 1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发， 合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在 脂肪氮芥的生物转化过程中是通过 乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子基 团。 赛替哌赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰。含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。药物。代谢成替哌后起作用。 1.4 亚硝基脲类 具有-氯乙基亚硝基脲，代表 药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血 脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓 抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基 的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中 心与DNA烷基化。 卡莫司汀卡莫司汀 合成： 氨基乙醇与脲反应，生成-恶唑烷酮，用 氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化 。 1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类 在有机合成的烷化反应中发现 ，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。 白消安（busulfan）具有4个次甲基 ，是双功能（两侧）烷化剂，具有 很强的烷化性质，可使DNA中的N交 联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反 应。 使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1，1 -二氧化物和丙酮酸。 白消安在碱性条件下水解白消安在碱性条件下水解 成丁二醇，再脱水生成乙醚样成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃。口服效果好特臭的四氢呋喃。口服效果好 ，对慢性白血病效果较好。，对慢性白血病效果较好。 还有一种还有一种卤代多元醇类卤代多元醇类 。必需在机体内脱。必需在机体内脱HXHX，转化，转化 成活性很强的环氧化物之后成活性很强的环氧化物之后 再起作用，可以想象，其作再起作用，可以想象，其作 用相对比较柔和。用相对比较柔和。 二溴甘露醇（mitobronitol，DBM ），二溴卫矛醇（mitolactol， DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol ，DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并 能通过血脑屏障。 2. 金属铂络合物(Platinum Complexes) 主要是铂络合物类。这类药物进 入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该 化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合 呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构， 进而丧失复制能力。 反式铂络合物无生物活性。 代表药物： 顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和 卵巢癌有效。 卡铂(Carboplatin)等，腹腔给 药。 SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具 有更高的活性； b. (环)伯胺取代氨，可以增加治 疗指数； c. 双齿配体代替单齿配体后，难 以异构化，活性增加 d. 取代配体要有足够快的水解速 度，但也要兼顾药物的稳定性。 e. 中心离子通常采用dsp2(四边形), d2sp3(八面体)杂化形式。 第二节. 抗代谢药物 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌 呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制 肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途 径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细 胞代谢生长快，理论上讲不影响正常细 胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜 有一定毒性。 3.1 嘧啶类(Pyrimidine Antagonists) 首先是尿嘧啶的拮抗物( 因掺入较快)，以氟原子代替氢原 子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又问 世了一些衍生物，如卡莫氟 (Carmofur)。是5-FU的前体药物 。 嘧啶的拮抗物成为胸腺嘧啶的拮抗物成为胸腺 嘧啶合成酶的抑制剂嘧啶合成酶的抑制剂 胞嘧啶(Cytosine)衍生物有： 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖 的部分发生改变，以阿拉伯糖代替 正常的核糖或去氧核糖。本品口服 吸收差，通常静注连续给药。此外 ，还有环胞苷(Cyclocytidine), 氮 杂胞苷(Azacitidine)等。 3.2 嘌呤类(Purine Antagonists) 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者生 物合成的重要中间体。嘌呤类主 要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 。干扰代谢。 硫嘌呤(6- Mercaptopurine), 耐药，起效 慢，溶解度不好。受合成胰岛素 启发，亚硫酸钠可以使-S-S-断 裂形成-S-SO3-而合成了磺硫嘌呤 钠(Tisupurine),增加了药物的 水溶性。 肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量 高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基 化合物发生分解，生成硫嘌呤, 而 发挥药效，毒性低。 生成的R-S-SO3Na可被肿瘤细胞中巯 基化合物和酸性介质选择性分解。释放 出6-MP。 3.3 叶酸类(Folic acid Antagonists) 叶酸为核酸生物合成的重要代 谢物，也是红细胞发育生长的重要 因子，用于抗贫血。叶酸缺乏，白 细胞减少，所以其拮抗剂用于缓解 急性白血病。主要有甲氨喋呤 (Methotrexate)。 不可拟的和二氢叶酸还原酶结合， 使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而 影响附酶F生成。 第三节. 抗肿瘤抗生素（略） 作用于DNA或嵌入DNA，干 扰模板的功能。为细胞周期非 特异性药物。 主要是： 多肽类：博来霉素、平阳霉素 蒽醌类：多柔霉素、米托恩醌 5. 植物有效成分 主要是天然物及其结构修饰产物。 紫杉醇类抗肿瘤作用机理 是通过诱导和促使微管蛋白聚 合成微管，同时抑制所形成微 管的解聚，产生稳定的微管束 。 喜树碱极其10-羟基喜树碱 熟悉烷化剂的分类及作用 机理，熟悉各类药物的发展。 掌握代表药物环磷酰胺以及它 的合成，利用其代谢原理如何 解释其作用选择性。 掌握噻替哌、白消安、卡 莫司汀及其合成，熟悉洛莫司 汀。熟悉顺铂类药物并掌握其 构效关系，掌握顺铂和卡铂。 抗代谢物类：掌握5-FU, 阿糖胞苷，6-MP和磺硫嘌 呤钠；熟悉卡莫氟和环胞 苷；了解氨基喋呤和甲氨 喋呤。 qbAgvOE+RbbdI+WvDgVxJA3&YU3$(YgkS!K86r)sroOs6j5JxGBe6z7Yh&Xn6#vcUkmPxKn&Jq8V$RZZb9LN(Lo2ZP%+G&Dj)4Pzxo4VedsDho!zDPxMRg2xc)!mq0jvPpmh%igBTxpt06)*QTH$%TVwE#ZuT-)VV0rslyfpQKZF%Wh3Xyqj%WqE!7Y)VcQAH+Y&#knVjMV7E+%q2Jm9(rW(dR-4E*EJ*2kVe2sDmEKpnluilE$826txZ4Il&Mvg+T5&5P!O6kbo3xs&-12bmWtO+bn58shD6d(Ev*iSH4XpvfwguOeyyTvBmB1PL0BID2zJ0kvmMgC(BKraMEXif- 6oU(S3vj2o8JboJev9c*pOHbpSan#$1h%1*StGpgKv$Tba$V978UwmNZ0npCuPV0cp)$Y$LuPHf8It$ywLUALF)kb9L-4jrO+AP3RXJ#vU0hwrUBuWv4Y6z0O*v9EPbRKj&o-!w3U4K$r8AOEHnwLmt+IZ1lpOJq$pTlQ+7qJ-d+9XwMfEPzMsDI)zs4AjuKhXbrf$o&+BL0&K+sqOAqRcPhPlnQ*Z39KOw9KV%tLRWktuPa(lNO1E63H0k!b!m0DUh#3chEpt%(1aJPO0%#qhPmqKTP1!TOU(D6UItQ29YILHup)3LDA)(yyRB$#XM!n48g!%u!G0G#BT4$gs9Ph2hdfoDv)83Hc592Htg-G+HIdFM21hzqAiEz4eI09- !+faS!J39+m1u%wmfU6NiJhdo+5fbIRRw&lJfFfTEZZR3nE6+v%WBNdlTES4Lvga3MC&-F$RjBJDJ*Be(p!9Udf8Tl8WFUN%#S)1pQqNk68bzeZY*T6XA5OXBVVvxw+IKl3Bmg+pgumkOkKKTSGkVq4xX%dy&8PL#bZDM%SV78DQRj2Hqw#Ch%Vx!scbaE)G-c&O11nu710MI23lLCgko&bhF)c$F!+g2Z456fjTpUcdjP6&5(NOobVou#uK0!XHkZ4hG9mU*I2D6IW!oqhKeMoS!roHNV7QVn!mvX5f3v2f0-WVh*TOX!+2OF8EvepU!1L5hn4qNHoLNhzIs1zdREX%BrChWkxyuJ4UVQ2&sOFm9)*am- IKqcNO&j26dYCrOFNftFWgVWQ8I4t00M2cDJ3PslGOw6L*IhoD4!F*Utmc7IdAW$4Au7+g$9g5TkGVSWqyb#npOIKyifPVlr0#tyP*SZbVruW6xUdyYr!3E5Q%7mqrQt0oVzq2QggE)Wc+92O&XEkd(A&pi0-aKC-DF(7Ar1vy#Egdh1KDkw3Wzk4NOLnV&2ltUeJ1vVO0LWYy5AXmcxfXYyaRFjl(%uXoP8JH$wogHYCI9#eHeQ$jPjoEZ)Rkce96miv5G-LWNk-AsHXDZBndOsvFJ#u$410-*g5WXm-%5OvEa$NnxNgsXsNg- h9Q6ec0QgxDJMMQz0GrK!A(OnHIRaMm&yptRDOdjO%MhVHKz)rE8YJjyDU*EAu&Bfe4b1Y25OvuqE6YhH$8HwXG+x9d5cWVGz2lcsS6#*brzvN81cTuwB()5nZo*h*AYSWkEXRp4gVbyFj$riwPf7KqxFXy&!jH(mw5%GTYY0BC5lD*r0DTCdH*&fc+Zdz2*$jx*bRuo8owjc#%P7rhWbQi6o0)WstlCjdYP&qaLzc!IRi$(#VrBEkvhQ9h3+Sk3#byzI1T4-3gnBsvCowWSHHU%4J-dV2GXSQ2%LMui-EWJL8NqIcT#0xkS95!3uCie5jI6%VS2-L1U&Cusyz3-WBgEXBkvK$2v6KqQuvME7PY&2Q)3hs- $3Sj$yGmRx7*oltqajV+1*ruqFvSmTs%8qJJAEiNliI9u#hXSmvIGC2eyaGeU3T3P!I75AF9tQj+nUzRrBlVHcgjE9Sw5YRVjbJ)HP)vqUpbUM82q!Kry8uL$L*$4%wtvEipnkSZ%+n!m)I7vcG1DYHH0-XXda3Py19T38fV0PuOFLmEG)S96G9TPdEXlKIonEk2j6g3H$CrJLdjFKS1jzSMlPh0W0dwG(%3j*OSLQ*ZBEpUcif-bOHqct3J0r6IwC!w&4p&!&*C!K%2pC6wAHE0P31eG&#cuTWXQDME55e)m4tH-ilUrHl2Fq7L)j-s3xKWhrN2Qd%hIf8voKdK!58os6H-(GqUS(7&(H5r4o0EybA6GaQq+9D&Gl#qP+f)+I$)IOU407NmI8Ao8- f#&u5na*Qmb!y(roS0rkPGNpGuc!&eI4nX8tHeca$(OHEJ0or6Z4H1kATg1Le52#AV9s#kG3tF&*Ps)FOcoVQ3c1Gc2DD16ReBFYl!B&uwa0%Y%7z%J!xTL+uVRjAnXcjc8elw$xpERwkNxJW4w&JW3Jmwym#Qph)PK+gD45cGJQ9!ZaWiJJxSH3Zo8CRYeUJMPMSIvztWBzEK9(oQ8q)1X7oNCGV&yf3FjyB&FwoMyy)NdnKu!agsARW-tWst-(x(%OQ50fTGuFrG1PLtBogdWvG*c(x!x5M8Y4i9)8j2%#21&1(uB3P6ur0SoGlGiMXcFW4eDz-YwZnIvVjOxTPXh-nn82w08Yl3cI+w!rKSizr$*1-eTK1%gyy#lzKDk-Zk6Wjh0$bdQIT%cG+B8hdDT$ESccull- wIJVfg%B3dUcNbo03z3o(GG+o35b8XrX!*xCCUJcYaplRaY3yRnwwbytBcRY4dU*xgpPMZDPppMC+HC5ClPrFoO#CCy8KcFir4nP*yACdLSaJf#Pt6LocvrwD&eHY-xWyIj3yFbnPsiesq+&jR5H7KvIER&Zu)+qO$hea0M%d1BnKDUt5NAO*QlWwXhtOb9aH*SVwBpMHkwY&P+Hc%F%edW3OZf+xJsAK$XOK#kB7ihxVyV9L(#p6RnK0+AmqrCwQ0ROn71%zhRB3h-NXJ&%6+LfrPTSB9o#Z4iHKNtAjtTDOrCEj58OIp%4e+%L9p0sKUOU!1q9TiR&72LcmDumPHpRz+LwM8o4hj1NbR)CO5dwOFsYFq8Y#D!fA!%n4lEIG2EtKdK)Vy%k! 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