膜性肾病_ppt课件

特特发性发性膜性肾病膜性肾病 病理机制概述及治疗方案参考病理机制概述及治疗方案参考 特特发性膜性肾病约占成人肾病综合征发性膜性肾病约占成人肾病综合征25%25%40%40%。 病理特点是肾小球足细胞下免疫复合物沉积，刺激肾小球毛细血管基底膜形成“ 钉突”并弥漫性增厚，足细胞凋亡脱落，导致肾小球滤过膜屏障的完整性被破 坏。 1.1.光镜下可见肾小球基底膜上皮侧有钉突形成，基底膜逐渐增厚。光镜下可见肾小球基底膜上皮侧有钉突形成，基底膜逐渐增厚。 2.2.电镜下早期可见基底膜上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。电镜下早期可见基底膜上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。 发病机制关键环节 近近2020年来，对年来，对MNMN细胞分子生物学的发病机理有了巨大的进展。细胞分子生物学的发病机理有了巨大的进展。 现在认为现在认为MNMN的发生主要是由于自身免疫导致足细胞下免疫复合物沉的发生主要是由于自身免疫导致足细胞下免疫复合物沉 积的结果，积的结果，活化补体并形成MAC （menbrane attack complex）损伤足 细胞。 C5b-9 attackC5b-9 attack The The podocytepodocyte up-regulated up-regulated expression of expression of genes for genes for production production (oxidants, (oxidants, proteases, proteases, prostanoidsprostanoids, , growth factors, growth factors, TGF receptors )TGF receptors ) overproduction of overproduction of extracellular matrix extracellular matrix componentscomponents spike formationsspike formations podocytespodocytes proximal tubular epithelial cellsproximal tubular epithelial cells interstitial interstitial inflammation inflammation fibrosis fibrosis Other podocyte Other podocyte changes including changes including detachment, apoptosis detachment, apoptosis alterations alterations proteinuria and glomerular sclerosisproteinuria and glomerular sclerosis CKDCKD Renal FailureRenal Failure Cellular and molecular biology of membranous nephropathy Couser WG, Division of Nephrology, University of Washington, USA. J Nephrol. 2006 Nov 临床病理病程分期临床病理病程分期 第第期期 光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密 物沉着，基底膜无明显改变。物沉着，基底膜无明显改变。 第第期期 光镜下基底膜弥漫性增厚，出现光镜下基底膜弥漫性增厚，出现 “ “钉突钉突” ”，电镜，电镜 上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状增上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状增 生的基底膜。生的基底膜。 第第期期 光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜 呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底 膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下 致密物部分溶解。致密物部分溶解。 第第期期 基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球 萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚， 致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。 病程迁延病程迁延 病情易于反复病情易于反复 肾功能逐渐恶化肾功能逐渐恶化自发缓解自发缓解 反对用免疫反对用免疫 抑制剂治疗抑制剂治疗 积极予免疫积极予免疫 抑制剂治疗抑制剂治疗 大量蛋白尿的大量蛋白尿的IMNIMN患者的治疗目前争议的焦点患者的治疗目前争议的焦点 初次诊断时就给初次诊断时就给 予积极的免疫抑予积极的免疫抑 制治疗制治疗 观察一段时期观察一段时期, ,对肾功对肾功 能损害进展较快者能损害进展较快者, ,给给 予积极免疫抑制剂治疗予积极免疫抑制剂治疗 ? ? ? ? “ “最佳治疗期最佳治疗期” ”进行进行 治疗取得良好疗效治疗取得良好疗效, , 不延误病情不延误病情 相当比例肾病综合征相当比例肾病综合征IMN IMN 患者有自发缓解倾向患者有自发缓解倾向 因例制宜因例制宜 个性化治疗个性化治疗 （1 1）对有）对有ESRDESRD倾向的高危患者尽早治倾向的高危患者尽早治 疗疗, , （2 2）对不具有高危因素的患者给予观察）对不具有高危因素的患者给予观察 期期, ,以期获得自然缓解以期获得自然缓解, , 避免免疫抑制剂避免免疫抑制剂 的副作用。的副作用。 （1 1）免疫抑制治疗）免疫抑制治疗 （2 2）非特异性治疗）非特异性治疗 传统治疗传统治疗分类与分类治疗分类与分类治疗 根据肾功能状态和蛋白尿程度：根据肾功能状态和蛋白尿程度： 低危、中危、高危三类。低危、中危、高危三类。 低危患者的治疗低危患者的治疗 低危患者低危患者 是指肾功能正常，在是指肾功能正常，在6 6个月观察个月观察 期蛋白尿期蛋白尿4g/24h 4g/24h 。 治疗治疗: : 主要用主要用ACEIACEI、ARBARB，不推荐免疫，不推荐免疫 抑制剂治疗。抑制剂治疗。 这类患者预后好，但需长期随访，监这类患者预后好，但需长期随访，监 测肾功能、血压、蛋白尿、定期评估危险测肾功能、血压、蛋白尿、定期评估危险 性。性。 中危患者的治疗中危患者的治疗 中危患者中危患者 是指肾功能正常或接近是指肾功能正常或接近 正常，在正常，在6 6个月观察期蛋白尿个月观察期蛋白尿 4g/24h4g/24h但但8g/24 h 8g/24 h 。 占膜性肾病占膜性肾病10%10%15%15%。 对于对于CcrCcr265.2mol/L265.2mol/L或肾萎缩的患者，不或肾萎缩的患者，不 主张使用免疫抑制剂。主张使用免疫抑制剂。 TorresTorres回顾性分析回顾性分析3939例膜性肾例膜性肾 病伴肾功能不全病伴肾功能不全4 4年肾脏存活率年肾脏存活率 随访随访4 4年，治疗组肾脏存活率为年，治疗组肾脏存活率为90%90%而对照组只有而对照组只有55%55%。 对照组给予保守治疗对照组给予保守治疗 治疗组给予强的松治疗组给予强的松1mg/kg/d1mg/kg/d，6 6月内逐渐减至月内逐渐减至0.5mg/kg/d0.5mg/kg/d，并给予，并给予 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥0.15 mg/kg/d0.15 mg/kg/d共共1414周周 膜性肾病指导性治疗方案总结膜性肾病指导性治疗方案总结 低危：轻度蛋白尿低危：轻度蛋白尿 4g/d4g/d， 正常肾功能正常肾功能 ACEIACEI、ARBARB，低蛋白，低蛋白 饮食，饮食， 控制血压控制血压 125/75mmHg125/75mmHg 中危：中度蛋白尿中危：中度蛋白尿 4g/d4g/d但但8g/d8g/d， 正常或接近正常肾功能正常或接近正常肾功能 ACEIACEI、ARBARB，低蛋白，低蛋白 饮食，控制血压饮食，控制血压 125/75mmHg125/75mmHg， 观察观察 6 6个月个月 未缓解未缓解 糖皮质激素细胞毒糖皮质激素细胞毒 药物，药物，环孢素环孢素 高危：重度蛋白尿高危：重度蛋白尿 8g/d8g/d， 有肾功能不全有肾功能不全 ACEIACEI、ARBARB，低蛋白饮，低蛋白饮 食，控制血压食，控制血压 125/75mmHg125/75mmHg， 环孢素，糖皮质激素细环孢素，糖皮质激素细 胞毒药物胞毒药物（偱证依据有待（偱证依据有待 完善）。完善）。 CcrCcr265.2mol/L265.2mol/L或肾或肾 萎缩的患者，不主张使用萎缩的患者，不主张使用 免疫抑制剂。免疫抑制剂。 非特异性治疗非特异性治疗 1 1 降压药物降压药物 ACEIACEI、ARB ARB 、CCBCCB，血压，血压125/75mmHg 125/75mmHg 。 2 2 血栓栓塞血栓栓塞 膜性肾病膜性肾病有明显临床表现的肺栓塞发生率为有明显临床表现的肺栓塞发生率为11%11%，肾静脉，肾静脉 血栓形成发生率为血栓形成发生率为35%35%。 目前目前认为对血浆白蛋白认为对血浆白蛋白20g/L20g/L的高危患者应常规应用抗的高危患者应常规应用抗 凝剂：潘生丁、阿司匹林、低分子肝素、尿激酶。凝剂：潘生丁、阿司匹林、低分子肝素、尿激酶。 新型治疗药物新型治疗药物 1 1 霉酚酸酯（霉酚酸酯（MycophenolateMycophenolate MofetilMofetil，MMFMMF） 从国内外的结果看出，从国内外的结果看出，MMFMMF疗效好，副作用小，但如何选择最佳剂量和疗程疗效好，副作用小，但如何选择最佳剂量和疗程 并有效避免并发症仍然需要大规模的前瞻性对照研究来决定。并有效避免并发症仍然需要大规模的前瞻性对照研究来决定。 2 2 抗抗B B细胞表面细胞表面CD20CD20的单克隆抗体（的单克隆抗体（Ritumxim-abRitumxim-ab） 因肾小球上皮下免疫复合物的形成与因肾小球上皮下免疫复合物的形成与B B细胞介导有关，因此抑制细胞介导有关，因此抑制B B细胞增殖细胞增殖 及其活性成为治疗及其活性成为治疗IMNIMN一个新的靶点。一个新的靶点。 3 3 他克莫司他克莫司（T Tacrolimus） 干扰钙依赖性信号转导途径，阻断早期T淋巴细胞淋巴因子转录，抑 制T淋巴细胞活化和增殖，影响B淋巴细胞生长和抗体形成。 4 4 来氟米特（ Leflunomide） 通过干扰细胞周期来抑制淋巴细胞的增殖，抑制酪氨酸激酶活性，阻断 细胞信号传导，抑制核因子-KB激活，阻断炎性因子表达。 Rituximab treatment of Rituximab treatment of idiopathic membranous idiopathic membranous nephropathynephropathy FervenzaFervenza FC FC Division of Nephrology and Hypertension, Mayo Clinic, USA Division of Nephrology and Hypertension, Mayo Clinic, USA 类似的研究结果类似的研究结果 ： Tacrolimus(Tacrolimus(他克莫司他克莫司)monotherapy in membranous nephropathy:)monotherapy in membranous nephropathy: a randomized controlled trial.a randomized controlled trial. PragaPraga M M, Madrid, , Madrid, SpainSpain 25 patients received tacrolimus (0.05 mg/kg/day) over 12 months with a 6-month taper, 23 patients were in the control group. The probability of remission50% increase 50% increase in SCrin SCr 6months6months12months12months18months18months treatment tre