肾脏血管炎病理 ppt课件

肾脏血管炎 赵明辉 北京大学第一医院肾脏内科 北京大学肾脏病研究所 系统性血管炎 systemic vasculitis 血管炎的概念 血管壁的炎症/纤维素样坏死 血管炎的分类 q继发性如系统性红斑狼疮 q原发性 1994年Chapel Hill血管炎命名意见 系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994） 大血管 巨细胞（颞）动脉炎 Takayasu动脉炎 中血管 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） Kawasaki 病 小血管 韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192 大血管炎 巨细胞性（颞）动脉炎 Takayasu（高安）动脉炎 Takayasu动脉炎 q亚洲和非洲多见，青年女性为主 q侵犯主动脉及其分支，可有动脉瘤 q肾动脉狭窄少见 q表现为主动脉弓综合征、跛行、无脉症和肾血 管性高血压，血沉快 q炎症多从中层开始，急性期炎症细胞浸润，可 有轻度局灶坏死，可有肉芽肿。慢性期为透壁 的纤维化 q很少有肾实质动脉受累和肾小球肾炎 大动脉炎累及肾动脉，内膜和中层增厚，管腔狭窄。内膜与中层交 界处慢性炎细胞浸润。HE x 10 巨细胞性（颞）动脉炎 Giant cell (temporal) arteritis q多见于50岁以上白种人，特别是北欧血统 q50%伴有风湿性多肌痛（PMR，polymyalgia rheumatica），特点为颈、肩、髋疼痛和僵硬，血 沉快 q易侵犯颈外动脉的颅外分支，50%为颞动脉炎，特 点为沿动脉壁的结节、压痛、血管变硬或脉搏减 弱 q病理表现同Takayasu动脉炎，肉芽肿以内弹力膜为 中心 q很少有肾实质动脉受累和肾小球肾炎 中等血管炎 结节性多动脉炎（PAN） Kawasaki（川崎）病 结节性多动脉炎 polyarteritis nodosa, PAN q易侵犯内脏动脉及其分支，合并微小动 脉以下血管受累则称为MPA q非特异性症状：发烧、乏力、体重下降 q特异性临床表现因部位而异 q血管造影可有动脉血管瘤 q肾脏受累可表现为肾梗死 PAN肾脏受累 PAN肾脏 小动脉瘤 PAN肾内动脉受累，纤维素样坏死，炎细胞浸润 Kawasaki Disease（川崎）病 q常见于5岁以下儿童 q皮肤粘膜淋巴结综合征：发烧、多型性 红斑疹、粘膜炎症，水肿，指（趾）尖 脱皮（或脱屑）和非化脓性淋巴结病 q易侵犯冠状动脉导致心肌梗死 q病理表现同PAN 冠状动脉分枝血管炎 系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994） 大血管 巨细胞（颞）动脉炎 Takayasu动脉炎 中血管 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） Kawasaki 病 小血管 韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192 IIF staining patterns of ANCA and ANA ANCA 相关小血管炎 系统性自身免疫性疾病 西方国家较为常见 我国发病率不清 80年代认识不足 90年代后期逐年增加 本科室近8年诊断700例 Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 认识水平提高 方法学的改进 我国ANCA相关小血管炎的特点 流行病学及人口学特点 夏秋季多发 平均年龄56.1（583）岁 76/426（41.3%） 65岁 38/426（8.92%） 20 岁 男:女=199:227（1:1.14） 儿童：: ANCA的靶抗原 84% 识别MPO或PR3 MPO:PR3=213:32（6.7:1) Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press 我国ANCA相关小血管炎的特点 疾病构成 WG: 87/426（20.4%） MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2/426 （0.5%） 误漏诊现象严重 发病至ANCA检测的时间 均数237.6 （3-1460）天 中位数 60天 23.2% 为 30 内确诊 11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累 Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press 我国WG的特点 WG89例 （ACRChapel Hill共识） pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) 双阳性: 1/89（1.1%) 病理证实的WG-15例 10/15例为MPO-ANCA 肾活检（n=12）: 8/4 肺活检 （n=2）: 2/0 鼻粘膜活检（n=1）: 0/1 Chen et al. Kidney Int 2005 In press ANCA亚型与病情活动 部分患者缓解期ANCA仍为阳性 IgG亚型是否相关？ IgG3更能够反映病情活动 于峰等. 中华内科杂志 2003;42:27-30 IgG及其亚 型 活动期阳性率 (%) 缓解期阳性率 (%) 缓解期阴转率 (%) IgG186.753.338.5 IgG286.773.315.4 IgG380.043.345.83 IgG486.766.723.1 总IgG10086.713.3 我国ANCA相关小血管炎 误漏诊多，如何解决？ 熟悉诊断标准，提高认识 临床和病理表现 药物相关的ANCA相关小血管炎 美国1990年WG分类诊断标准 1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物 2胸片示结节，固定性浸润或空洞 3尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 4活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性 炎症 有2项阳性，即可诊断为WG cANCA/抗PR3抗体阳性？ 1990年美国PAN及MPA诊断标准 1体重下降4kg 2网状青斑 3睾丸痛或压痛 4肌痛、无力、腿肌压痛 5单或多神经病变 6舒张压90mmHg 7血尿素氮或肌酐升高 8血清HBV标记阳性 9动脉造影异常 10活检示中、小动脉炎症 10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA） 变应性肉芽肿性血管炎（CSS） 哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高10% 单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽 肿形成 4/6阳性可诊断 小血管炎肾损害 血尿、蛋白尿、RPGN 可隐袭起病 多为非少尿性 免疫病理和电镜 阴性 光镜 襻坏死 新月体形成 病变不平行 小血管炎肾损害病理检查 ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理 多数为阴性 8/40（20%）：免疫球蛋白沉积（+） 有免疫沉积：蛋白尿多 荧光强度ANCA阳性率 0+ 90% 1+ 80% 2+ 50% 3+ 30% 4+ 10% 于峰等。中华肾脏病杂志 2003;19(4):219-222 Falk RJ et al. The Kidney. 2002;pp1314 肺受累的表现 咳嗽、咳痰、咯血、呼 吸困难 胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水肿 肺活检-肉芽肿形成 头颈部受累的表现 眼 “红眼病”、畏光流泪、视力下降 耳 中耳炎：耳鸣，听力下降 鼻 鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄 其他脏器受累 外周神经系统 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎 皮肤，肌肉和外周神经受累 董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。 抗酸治疗无效。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死 性肾小球肾炎（5/22），ANCA阴性。按小血管炎治疗后完全痊愈。 应用激素前 胃镜检查为 食道炎、胃 炎 应用强的松 后2.5个月复 查胃镜正常 陈旻等。中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231 药物诱发的 ANCA 阳性血管炎 丙基硫氧嘧啶 (PTU) 肼本哒嗪 普鲁卡因酰胺 苯妥英 病例 1 F/20 服用PTU治疗甲亢2年 6 月前发现贫血, Hb99g/L 5 月前发现关节痛, 皮疹 2 月前发烧、咳嗽、咯血、蛋 白尿和血尿 1 月前, Hb35g/L 体重下降: 4kg 诊断: PTU-诱发的小血管炎 急性肾衰竭 ARDS 治疗 停用 PTU PE: 2L x 2 甲强冲击: 0.5g x 3 结果 完全缓解 3年 ANCA 持续阳性 6个月内停用激素和 免疫抑制剂 入院当天 入院后4天 李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化。 治疗前后CT的变化 治疗前后肺通气功能的变化（1个月） 治疗前治疗后 静息PO2（mmHg）51.476.8 限制性通气功能障碍+- 弥散功能DLCOSB30.2%49.5% PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎 甲亢：ANCA 阳性？ 甲亢本身是否ANCA阳性？ 药物诱发ANCA? ANCA的发生率？ 临床血管炎的发生率？ PTU可诱发 ANCA 发生率达到22.6% 6/22（27.3%）有血管炎 分组NoIIF- ANCA(%) 未治疗组341（2.9%） PTU6214 （22.6%） MMI770 PTU +MMI437 （16.2%） Total21622（10.2%） Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30:205-213 研究血管炎和ANCA产产生的理想模型 服用PTU 治疗的患者 ANCA 阳性 无血管炎 ANCA 阳性 有血管炎 治疗后 缓解 原发性ANCA相关小血管炎 ? 收集了45例ANCA阳性患者 17例：有血管炎 28例：无血管炎 PTU-ANCA与原发性小血管炎ANCA的比较 多克隆 B细胞活化 PTU诱发的抗MPO抗体 高滴度 低亲和力 缺乏IgG3亚型 识别的抗原决定簇限局 Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213 Ye et al. Clin Exp Immunol 2004;138(1):179-182 Gao et al. Clin Immunol 2005 In press Ye et al. Clin Exp Immunol 2005 In press 研究血管炎和ANCA产产生的理想模型 服用PTU 治疗的患者 ANCA 阳性 无血管炎 ANCA 阳性 有血管炎 ?治疗后 缓解 原发性ANCA相关小血管炎 收集了45例ANCA阳性患者 17例：有血管炎 28例：无血管炎 PTU诱发的ANCA阳性患者 出现血管炎的危险因素? 无血管炎有血管炎P 抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002 抗MPO抗体滴度（lgT） 2.54 0.66 3.62 0.29 0.001 抗MPO抗体亲和力(aK, mol/L) 0.141074.47107 0.001 抗内皮细胞抗体0/1010/11 Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574 Gao et al. Clin Immunol 2005 In press Ye et al. Clin Exp Immunol 2005 In press Ye et al. Unpublished data ANCA相关小血管炎的治疗 诱导治疗：3-12个月 维持治疗：1-2年 长期肾脏保护 不推荐单独应用糖皮质激素 诱导治疗：糖皮质激素和CTX 强的松 剂量：1mg/kgd 10-15mg/d 维持 0.5-1 年 CTX 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m 上述剂量直到病情缓解 months to one to two years 诱导治疗：预防卡氏肺孢子虫感染 TMP-SMX：复方新诺明 Trimethoprim ：甲氧苄啶 Sulfamethoxazole：磺胺甲恶唑，新诺明 激素合并细胞毒药物的小血管炎患者推荐应用 推荐小剂量维持 One double-strength tablet Tiw 急性感染期的剂量？ 8-16片 甲基强的松龙（MP）冲击疗法 肺出血 小动脉/或袢坏死 新月体 MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3个疗程 注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留 指征 方案 血浆置换疗法（PE） 合并抗GBM抗体 急性肾衰竭依赖透析 肺出血 维持治疗 CTX: 0.6-0.8g, 2-3个月1次，18个月 Azathioprine 2mg/kg/d， 1-2年 糖皮质激素: 小剂量或停用 维持治疗：其它细胞毒药物 霉酚酸酯 (MMF) 1.5-2.0g /d，1-2年 可引起严重贫血 来氟米特 20-30mg/d，1-2年 可引起严重高血压 ANCA相关小血管炎的预后 130例患者的随访研究 诱导缓解期： 105/130 (88.5%) 达到完全 或部分缓解 维持缓解期： 随访期 29.7(1108)月 1年和5年死亡率13.1%和 22.4%, 1年和5年进展至ESRD: 15.9%和 27.1% Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press 系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994） 大血管 巨细胞（颞）动脉炎 Takayasu动脉炎 中血管 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） Kawasaki 病 小血管 韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192 免疫复合物性小血管炎 q过敏性紫癜儿童多见，可累及关节、皮肤、消 化道和肾脏。免疫病理以IgA沉积为主。 q冷球蛋白血症性血管炎多发于50-60岁，可有紫 癜、关节痛、外周神经炎和肾小球肾炎。血清 中有冷球蛋白和低补体血症，与丙肝病毒感染 关系密切。 q皮肤白细胞碎裂性血管炎局限于皮肤，但也可 为其它系统性小血管炎的皮肤表现 皮肤紫癜 可见于各种小血管炎 HSP皮肤紫癜，急性坏死性微小动脉炎，HE X 300 HSP-皮肤活检-IgA血管壁沉积 白细胞碎裂性血管炎 冷球蛋白血症 Cryoglobulinaemia 感染、风湿性疾病、淋巴增殖性疾病等 循环免疫球蛋白 沉淀 溶解 各种临床表现 遇冷 加热 I型：单克隆免疫球蛋白 多发性骨髓瘤 华氏巨球蛋白血症 II型：单克隆（IgM ）类风湿因子抗 多克隆IgG III型： 多克隆IgM或IgG类风湿因子抗多 克隆IgG 冷球蛋白血症的分型 冷球蛋白血症 混合性冷球蛋白血症：包括II型和III型 II型中90-95%、III型中30-50%由HCV所致 类风湿因子: 一种自身抗体 Fab Fc Rheumatoid factor HCV-MC的发病机制 免疫复合物性血管炎 HCV感染CD81 阳性细胞 B细胞活