蒽环类药物心脏毒性防治共识课件

蒽环类药物心脏毒性防治共识 （2011 中国版） 中国抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会（CSCO） 中华医学会血液分会 前 言 蒽环类药物治疗实体肿瘤和血液恶性肿瘤疗效确 切。 蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性 与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。 早期监测并早期预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。 左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化 典型病例 急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检） 治疗实体肿瘤和白血病的蒽环类药物 柔红霉素（DNR） 去甲氧柔红霉素（IDA） 盐酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素 蒽环类药物 心脏毒性 急性 慢性 迟发性 蒽环类药物心脏毒性分类 发生在给药后的几小时或几天内， 常表现为心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭 发生在化疗的1年内， 表现为左心室功能障碍，最终导致心衰 发生在化疗后数年， 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等 Drugs 2005; 65: 1005-1024. 蒽环类药 物推荐最大累积剂量 阿霉素（ADM） 2 550 mg/m 2 （放射或合并用药，35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维 完全消失，细 胞器消失，细胞核变性 EMB分级（心肌病病理组织学评分标准） Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637. 心脏毒性的检测方法 心电图 超声心动图或MUGA：LVEF和FS等 心内膜心肌活检：最可靠，但有创 心肌酶谱 心肌肌钙蛋白T/I 心钠肽/脑钠肽 左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS） 最常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心 衰有重要意义。 然而，LVEF常低估心脏损伤，LVEF正常者可有亚 临床的心功能损伤。 因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不 敏感。 Am J Clin Pathol 2008;130:688-695 cTn(心肌肌钙蛋白) T/I： 应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高,且与 心脏舒张功能不全相关。 在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI即可监测到阿霉 素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。 Circulation 1997; 96:2641-2648. 生化标记物 BNP ( 脑钠肽 ) 浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重 程度的客观指标，可依此评价心脏功能。 研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间 BNP的升高与左室功能的损害是相关的。 J Clin Oncol. 2001;19:27462753. 生化标记物 心脏毒性的治疗 1、吸氧 2、对症处理 3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和 -受体阻滞剂 保护心肌的策略 蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA） 聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD） 天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10） 每周低剂量及延长持续滴注时间 钙离子拮抗剂（如维拉帕米） 血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利） 右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性 Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis 7 个心脏保护剂的随机对照研究: 1. 2. 3. 4. 5. 6. N-acetylcysteine phenetylamines coenzyme Q10 vitamin E C N-acetylcysteine L-Carnitine Carvedilol ( 1 study; 54 pts ), ( 2 studies; 100 pts ), ( 1 study; 20 pts ), ( 1 study; 14 pts ) ( 1 study; 40 pts ) ( 1 study; 50 pts ) 7. Dexrazoxane( 9 studies; 1403 pts ). First six mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917 右丙亚胺 有效的蒽环心脏毒性保护剂 1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性 保护剂。 1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放 疗保护剂临床操作指南。 2007年，美国FDA特批DEX为蒽环药物外渗时的抢救剂。 2010年，进入老年肿瘤NCCN指南 2010年，进入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南 对于化疗导致的心脏毒性， 考虑联合使用右丙亚胺！ 如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功 能！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！ Dex的临床试验-随机试验meta分析 试验指标meta-分析（样本量） ven Dalen1 (1013)aSeymour2 (1070) b 临床心衰(RR)c0.18*NA *心衰d（RR）c 客观有效率 e(RR)f 无进展生存率（HR）g 总生存期(HR) g 0.28 0.88 1.13 1.07 0.24 0.92 NA NA *P0.0005 a:数据来自6个随机试验 b:数据来自6个随机试验 c:RR1.0表明得益于使用右丙亚胺 d:产生临床亚临床心衰 e:包括CR或PR f:RR1.0表明受益与使用右丙亚胺无关 g:HR1.0表明不良事件更可能发生于未用右丙亚胺患者 HR风险率 NA没有分析 RR相对风险性 Drugs 2005; 65 (7): 1005-1024 Reduce the relative risk of anthracyclines-induced cardiotoxicity 72-76% Without increase the chemotherapy failure or decrease long- term survival Drugs 2005; 65 (7): 1005-1024 Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917. Dexrazoxane组较少心衰的发生率 ( P 0.00001 ) 对缓解率无影响 ( P = 0.08 ) 右丙亚胺（DEX）使用方法及注意事项 使用时间 第1次使用蒽环类药物前联合应用DEX，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。 使用剂量 右丙亚胺与蒽环类药物的剂量比为10-20：1 （推荐DEX:ADM=20:1,DEX:DNR=20:1,DEX:EPI=10:1,DEX:MIT=50:1）。 使用方法 用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至 200ml,快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。 注意事项 为确保全面实现右丙亚胺的心脏保护潜能，在首次使用蒽环类 药物治疗时，必须开始右丙亚胺治疗，并且每次使用蒽环类药 物时都必须重复使用右丙亚胺治疗。 需避光保存，冻干药物不得在25以上贮存，复溶药物应立即 使用，如果不能立即使用，在2-8下贮存不得超过6小时。 为避免在注射部位出现血栓性静脉炎，右丙亚胺不得在乳酸钠 溶液稀释之前输注。 小 结 蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物，但其导致的严重的心脏 毒性影响了其在临床上的广泛应用。 美国心脏协会（AHA）推荐，蒽环类药物治疗时，要密切 监测心功能。 监测、预防由化疗所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管 医生的密切合作，迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测 规范或防治指南。 治疗期间及治疗后应密切监测心功能，及早预防蒽环心脏毒性 第1次使用蒽环类药物前联合应用右丙亚胺。 讨论 1.用药时机？ 2.其他可能具有心脏保护功能的药物是否有 心脏保护作用？ 龙浩-南京蒽环类药物心脏保护.ppt 用药时机 蒽环类药物达到一定累积剂量（如ADM累积剂量达到 300 mg/m2）后才开始应用右丙亚胺？ 起始应用蒽环类药物时即开始应用右丙亚胺？ 用药时机的