肿瘤药肝共识解读课件

肿瘤药物相关性肝损伤防治 专家共识要点解读 共识形成背景 争议和 不确定 诊断 预测防治 药物性肝损伤( Drug-induced liver injury，DILI）的 高发和严重性： 全球肝病死亡原因的第五位,占住院肝病患者的2%5%； 占成人肝病患者的10%，占暴发性肝衰竭的25%-50%， 发现因DILI引起的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第2位，占11.9% 。 影响肿瘤治疗的正常进行 引起医患矛盾 Victor J. Navarro, N Engl J Med 2006; 354:731-739 Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829. 共识形成背景 临床医师新的执业风险 共识的解读要点 药物性肝损伤的定义和诊断 导致肝损伤的常见药物 药物性肝损伤易感高危人群 病毒再激活的防治 药物性肝损伤的防治 药物性肝损伤的定义 (drug induced liver injury , DILI) 由药物或其代谢产物引起的肝脏损害 病程一般在3个月以内 胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过一年 目前国际共识意见统一术语“药物性肝损伤” （drug induced liver injury；DILI） 5 DILI的诊断流程 使用有明 确导致肝 损的抗肿 瘤化疗药 物后肝功 能指标异 常 90 天 临床随访， 寻找其他肝 损伤的原因 5 90天 疑似DILI 排除其他肝 损相关检查 除外心、肺源性等因素所 致肝损 查HBV指标，阳性查病毒 载量 Bus等查看肝硬化、脂肪 肝及胆道系统 排除肝脏 基础疾病 查看既往有无类似用 药史 再次应用相同的药物 有肝功能指标 异常史 停药观察肝 功能指标 8天内肝功能指标下降50%高度提示DILI 30天内肝功能指标下降50% 淤胆型肝功能指标180天下 降50% 提示DILI 诊断DILI 肝功能指标异常见图3；：DILI分型见图3； 停药期间可以使用保肝药物 DILI鉴别诊断 排除其他肝损伤； 如： 胆流异常 病毒性肝炎 自身免疫性疾病 酒精性肝病 代谢和遗传性疾病 血流动力学异常等 DILI的常见类型 肝损伤类型 （ALT/ULN）：（ALP/ULN） 肝细胞型（最为常见）5 淤胆型2 混合型25 肝损伤分型可分为： 1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5； 2、淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2； 3、混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介 于25之间。 1 Bnichou C. J Hepatol. 1990; 11(2): 272-276. 2 Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(11):1092-101. DILI的分型分级流程图（按程度分5级） 确诊或 高度提 示DILI 1、肝细胞型： ALT2ULN、 ALP正常或同期 检测ALT/ALP5 2、胆汁淤积型： ALP2ULN、ALT正 常或同期检测 ALT/ALP2ULN， ALT/ALP:2-5 严 重 指 数 分 级 1、轻度：ALT或 ALP血清水平升高， 但TBiL104/ml拷贝者，与肝 病医师制定抗病毒药物使用终止时间 肿瘤药物性肝损伤的防治 抗肿瘤治疗前 n 了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础 病变的评估和治疗 n 建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病才可考虑化疗 血清胆红素 1.5 正常值上限（N） ALP、AST 和ALT 2.5N（无肝转移), 但若有肝转移 ，ALP、AST 和/或 ALT 5N 抗肿瘤治疗期间 化疗期间 密切监测肝功能变化 不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药 和中成药 合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗 有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？ 有肝脏基础疾病患者，使用高剂量有肝损报告的药物化 疗后随访监测 停药指征 Hyman Zimmerman提出的HyS定律： ALT3ULN，TB 2ULN， 由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容 易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的 指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。 停药指征 2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在用药过程中 出现以下任何l项者需立即停用可疑药物： (1)ALT或AST8ULN； (2)ALT或AST5ULN，持续2周以上； (3)ALT或AST3ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN ； (4)ALT或AST3ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕 吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。 再用药指征(无肝脏基础疾病) 脉冲式给药 1.前次治疗出现酶3级、TB 1级毒性者，在下一个给药日 之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常 后可以降低剂量再次重复使用该方案； 2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要 停用该方案； 3.如果符合Hys定律者，均需永久停药。 再用药指征(无肝脏基础疾病) 口服或持续给药 1.出现1-2级转氨酶升高（ 5ULN），即应停药并保肝治 疗。当转氨酶降至1级，TB水平正常，可减量后重新给药 ； 3.若调整剂量后反复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调 整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。 DILI的处理原则 # 对于起病急、重的患者可考虑使用非特异解毒剂包括螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠, 或采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物。 * 2B类推荐依据 使用非特异 解毒剂或/和 透析# 病情进展 确诊或高 度疑似 DILI患者 大剂量、肝毒性 大药物或达到停 药标准(见停药 指征) 常规剂量、肝 毒性小药物或 未达到停药标 准 1.停用可疑的抗肿瘤药物 2.使用抗炎、保肝、解毒 药物 3.积极治疗肝脏基础疾病 1.减量使用可疑药物 2.同时使用抗炎、保 肝、解毒药物* 1.适当使用糖皮 质激素 2.请肝病科医师 会诊 3.必要时人工肝 /肝移植治疗 肝生化指标进行 性上升或出现阻 黄症状 护肝药物的选用 根据肝损伤的不同时间选用不同药物 选择作用机理不同的护肝药物 原则上尽量不使用3种或以上的保肝药物 护肝治疗用药 还原型谷胱苷肽 硫普罗宁 膜保护剂 退黄药 腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸 中药退黄剂 降酶药 联苯双酯及其衍生物 五味子、垂盆草制剂 解毒剂 抗炎保肝药 甘草酸制剂 多烯磷脂酰胆碱 ALT、AST下降中位数比较 治疗前后对比两组ALT、AST（IU/L) 中位数均有下降，甘美组显 著高于硫普罗宁组，两组间对照（P0.0001）。 试验组360例 异甘草酸镁注射液200mg/天，静脉滴注，每日 一次。时间：两周 对照组120例 硫普罗宁注射液200mg/天，静脉滴注，每日一 次。时间：两周 试验组AST的中位数从治疗前的100.0(IU/L)下降到治疗终点时的26.0(IU/L)，下降中位数为 69.0(IU/L)。 对照组从治疗前的108.1(IU/L)下降到治疗终点时的40.0(IU/L)，下降中位数为45.0(IU/L)。 24 异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）III期临床研究总结（内部资料）. ALT、AST复常率甘美组显著高于硫普罗宁组 ALT复常率：治疗终点时试验组的ALT复常率为54.63%（171/313），对照组为23.00%（ 23/100）。两组ALT复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（P0.0001）。 AST复常率：治疗终点时试验组的AST复常率为73.16%（169/231），对照组为41.46%（ 34/82）。两组AST复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（P0.0001）。 25 异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）III期临床研究总结（内部资料）. 预防性使用保肝药物？ u合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群 u初治时有肝损伤者或/和HBV阳性者 u必须联合使用多种药物者 u联用其他慢性病药物治疗中 u药物过敏或DILI史者，预防性保肝？ 有以下情况需要密切注意肝功能，必要时预防性使用保肝药 是否可以在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后 出现肝损伤的患者使用保肝的药物，目前仅有国内小样本、非随机的初步 报告予以肯定。 预防用药使肝功能异常率降低了14% P=0.0052 秦叔逵, 等. 异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照、多中心临床协作研究. 37家中心, 申办单位: CSCO. 2013-2015(IN PROGRESS). 试验组：异甘草酸镁注射液+抗肿瘤常规化疗 对照组：仅给予抗肿瘤常规化疗 预防显著改善ALT和AST P0.0001P=0.020 P=0.0014P0.0001 第1周第2周第1周第2周 秦叔逵, 等. 异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照、多中心临床协作研究. 37家中心, 申办单位: CSCO. 2013-2015(IN PROGRESS). 试验组：异甘草酸镁注射液+抗肿瘤常规化疗对照组：仅给予抗肿瘤常规化疗 预防可获得更好临床获益和经济获益 A组（24