精品卵巢癌的治疗课件

Judith K. Wolf, MDJudith K. Wolf, MD Professor Department of Gynecologic Oncology University Professor Department of Gynecologic Oncology University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston, TXof Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston, TX 卵巢癌的治疗 21世纪及展望 Judith K. Wolf Professor Gynecologic Oncology 卵巢癌: 2010年 一生罹患卵巢癌的风险：1/71 1 5年生存率(不同诊断年份)2 1990-1992 42.5% 1993-1995 43.5% 1996-2003 45% 统计学上：死亡率没有变化，但5年生存 率统计学上有显著提高。 1. SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Program Web site. /statfacts/html/ovary.html. Accessed April 22, 2007. 2. /csr/1975_2004/results_merged/sect_21_ovary.pdf. Accessed April 22, 2007. 卵巢癌分期 I期 局限于卵巢 A. 单侧卵巢 B. 双侧卵巢 C. 细胞学阳性 II期 - 局限于盆腔 A. 扩散到子宫或输卵管 B. 其他盆腔器官 C. 细胞学阳性 III期 播散至上腹部或区域淋巴结阳性 A. 显微镜下转移 B. 肉眼可见的肿瘤结节 2 cm IV 期 播散到腹腔以外, 胸水或肝实质转移 卵巢癌 FIGO 分期系统 分期 描述 发生率 生存率 I局限于卵巢 20% 73% II局限于盆腔 5% 45% III局限于腹部/淋巴结 58% 21% IV 远处转移 17% 显微镜下残瘤的显微镜下残瘤的 上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌 紫杉醇紫杉醇 卡铂卡铂 安慰剂安慰剂 紫杉醇紫杉醇 卡铂卡铂 贝伐单抗贝伐单抗 紫杉醇紫杉醇 卡铂卡铂 贝伐单抗贝伐单抗 贝伐单抗 16 疗程 GOG 218GOG 218 N = 2,000 名患者 生存以及无进展生存时间为主要终 点事件 生物学和生活质量也是终点事件 安慰剂 16 疗程 安慰剂 16 疗程 EOC = 上皮性卵巢癌 FT = 输卵管 GOG = 妇科肿瘤组 PFS = 无进展生存时间 PPC = 原发性腹膜癌 QOL = 生活质量 可以行间歇性 肿瘤细胞减灭术 化疗有反应或病灶稳 定的患者行间歇性 肿瘤细胞减灭术 重复化疗或 二探术 重复化疗或 二探术 EORTC-55971 The EORTC Groups Web site. Gynaecological Cancer Group Active Study Protocols. http:/groups.eortc.be/gcg/studyprotocols.htm#55971. Accessed June 12, 2007. EORTC = 欧洲癌症治疗及研究机构 IDS = 间歇性肿瘤细胞减灭术 SLS = 二探术 细胞减灭术 + 3 疗程铂类为基础的化疗 IIIc或IV期上皮性卵巢癌 先行细胞减灭术 vs 新辅助化疗 3 疗程铂类为基础的化疗 GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 研究设计 Gordon A, et al. ASCO 2008. Abstract 5536. 除了完全缓解以外 的其他情况 (PR, SD, PD) 除了完全缓解以外 的其他情况 (PR, SD, PD) 临床完全缓解 单药交替 紫杉醇 175 mg/m2 Day 1 单药交替 吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8 选择紫杉醇巩固化疗 紫杉醇 135 mg/m2 每28天重复，用12疗程 经组织学诊断以及手术切除的IC-IV期上皮性卵巢癌 ，原发性腹膜癌以及输卵管癌 GC方案诱导化疗 吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8 + 卡铂 AUC 5 Day 1 x 6 疗程，每21天重复 TC方案诱导化疗 紫杉醇 175 mg/m2 Day 1 + 卡铂 AUC 6 Day 1 x 6 疗程，每21天重复 GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 反应率 Gordon A, et al. ASCO 2008. Abstract 5536. 最佳反应率, n (%)GC诱导化疗 (n = 66) TC诱导化疗 (n = 58) P 值 完全缓解*30 (45.5)26 (44.8) 部分缓解13 (19.7)12 (20.7) 病情稳定5 (7.6)8 (13.8) 病灶进展6 (9.1)4 (6.9) 无临床数据12 (18.2)8 (13.8) 总反应率 (完全缓解 +部分缓解) 43 (65.2)38 (65.5) .999 疾病控制率 (完全缓解 +部分缓解+病灶稳定) 48 (72.7)46 (79.3).410 *完全缓解 要求 CA-125水平降至正常. GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 患者的毒性反应情况 Gordon A, et al. ASCO 2008. Abstract 5536. 毒性反应, n (%)GC诱导化疗 (n = 219) TC诱导化疗 (n = 220) P 值 血液学毒性 G3/4 血小板减少88 (40.2) 55 (25.1) 30 (13.6) 10 (4.5) .0001 G3/4 贫血52 (23.7)20 (9.1) .0001 非血液学毒性 G2 神经系统病变24 (11.0)43 (19.5).0165 G2 脱发79 (36.1)110 (50.0).0038 血小板输注7 (3.2)0 (0).0073 传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型 ): 研究设计 II-IV期上皮性卵巢癌, 原发性腹膜癌或输卵管癌 传统传统TC化疗疗(c-TC) 紫杉醇 180 mg/m2 Day 1 + 卡铂铂 AUC 6.0 Day 1 每21天重复共 6-9 疗程 剂剂量密集型 TC方案周疗疗 (dd-TC) 紫杉醇80 mg/m2 Days 1, 8, 15 + 卡铂铂 AUC 6.0 Day 1 每21天重复共 6-9 疗程 根据以下因素分层 残余肿瘤最大径 1 cm vs 1 cm; FIGO分期 II 期 vs III期 vs IV期； 组织学类型: 透明细胞型/粘液性 vs 浆液性/其他类型 Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506. P = .72 Evaluated by WHO criteria 传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型): 临床反应 测测量病例数, % 传统传统TC化疗疗 (n = 135) 剂剂量密集TC周疗疗 (n = 147) 客观反应率5356 完全缓解率1620 部分缓解率3836 未完成3129 疾病进展73 无法评估912 Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506. 治疗疗n进展中位PFS, 月P 值HR 95 %CI 传统TC 319 200 17.2 剂量密集TC312 160 28.0.0015 0.714 0.581-0.879 传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型): 无进展生存时间 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0123054 随机化入组后的时间（月） 无进展生存的患者比例 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 61842244836 Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506. 剂量密集型TC 传统TC 卵巢癌：临床病程 症状 诊诊断 化疗疗 #1 分期 初次肿肿瘤细细胞减灭术灭术 间间歇性肿肿瘤细细胞减灭术灭术 进进展 化疗疗 #2化疗疗 #3+ 支持治疗疗 死亡 巩固/ 维维持 治愈 二次肿肿瘤细细胞减灭术灭术 二探术术 复发性卵巢癌 治疗目的: 延长生存时间 延缓疾病进展时间 控制疾病相关症状 将治疗相关的并发症降至最低 维持或提高生活质量 影响复发性卵巢癌治疗的因素 无治疗间期 巩固/维持治疗的影响 前次化疗方案的数目 对前次化疗的反应 前次治疗的毒性反应 先前生长因子的使用情况 是否需要输血 神经病变 病灶的体积和部位 腹水/胃肠道症状 一般情况 卵巢癌缓解患者的随访选择 二探手术 体格检查 包括盆腔检查 CA-125 影像学 CT 扫描 MRI? PET 扫描? CT = computed tomography MRI = magnetic resonance imaging PET = positron emission tomography 卵巢癌: 何谓复发? CA-125持续性上升 CA-125 大于 100 影像学复发 有症状提示复发 体检发现 以上联合 患者人群研究治疗疗 无进进展生 存 满满意减灭术灭术后的III期 GOG 114IV 卡铂铂 Cis = cisplatin; Doc = docetaxel; pac = paclitaxel; GOG = Gynecologic Oncology Group; IP = intraperitoneal; Pac = paclitaxel 卵巢癌治疗疗有效药药物 FDA 批准 六甲密胺卡铂铂顺铂顺铂 吉西他宾宾/ 卡铂铂 紫杉醇脂质质体阿霉素 托泊替康 非FDA 批准, 纲纲要列表 苯丁酸氮芥环鳞酰环鳞酰胺多西他塞 阿霉素表柔比星依托泊苷 5-FU/LV吉西他滨滨异环鳞酰环鳞酰胺 伊立替康马马法兰兰甲氨蝶呤 塞替帕长长春瑞滨滨 非FDA 批准, 非纲纲要列表 芳香化酶贝贝伐单单抗培美曲塞 三苯氧胺 无铂间期对于反应率的影响 对对二线铂类线铂类化疗疗的反应应率（%） 无铂间铂间期 (月) MarkmanGoreBlackledge 0-6 17% 10% 7-1227%29% 13-18 33%27% 63% 19-2494% 2459%57% 非铂类铂类治疗疗 15% 20% 30% 30% Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9(3):389-393. Gore ME, et al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211. Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653. 化疗难治 初 次 治 疗 化疗耐药 化疗敏感 036121824 月 “非常敏感” 卵巢癌初次复发 敏感病例定义 定义为可测量病灶的复发, 而非生化 (CA-125)复发 ICON 4 概要 复发或原发卵巢癌 需要化疗的腹膜癌 先前经过铂类为主的化疗 传统的铂类为主 化疗 紫杉醇联合铂类 化疗 随机化分组 先前化疗 卡铂 (31%) 紫杉醇/铂类 (40%) 其他 (30%) 75%的患者无治疗间期 12 个月 Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106. ICON = International Collaborative Ovarian Neoplasm Group TFI = treatment-free interval ICON 4 反应率 (差异为12%; 95% CI -0.1% - 24%; p=0.06) CR = 完全缓解; ICON =国际卵巢癌协作组; Pac = 紫杉醇; Plat = 铂类; PR = 部分缓解; Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106. 无进展生存的患者比例 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 01234 有风险的患者 紫杉醇-铂类392 179 52 25 17 铂类410 157 45 17 7 从随机化入组开始计算的时间（年） Pac-Plat Plat Hazard ratio = 0.76 (95% CI 0.66 - 0.89; p 12个月) 一线化疗 (铂类 紫杉醇) 可测量 vs 可评估 主要终点事件 = PFS 吉西他滨/卡铂 vs 卡铂: 研究设计 卡铂 AUC 5 day 1 每21天重复 6 疗程 Carbo = 卡铂 Gem = 吉西他滨 PFI = 无进展间期 PFS = 无进展生存时间 Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006; 24:4699-4707. AGO OVAR 2.5 主要终点事件: 无进展生存时间 036912151821242730333639 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进进展生存时间时间 (月) 无进展的患者比例 吉西他滨: 中位 = 8.6 个月 进展: 12.4% 卡铂铂: 中位 = 5.8 个月 进展: 12.9% 卡铂组铂组 (N=178) 吉西他滨组组 (N=178) Log-rank 检验P值 = 0.0038 未调调整 HR = 0.72 (0.57 to 0.90) 调调整后的 HR* = 0.71 (0.57 to 0.89) * 根据无进进展生存间间期、肿肿瘤大小调调整 Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707. AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他宾; Cb = 卡铂 AGO OVAR 2.5 有效性结果: 总生存时间 0.0 0.8 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.9 1.0 0.1 06121860544842363024 生存的患者比例 月 中位 = 18.0 个月 死亡: 18.5% 中位 = 17.3 mo 死亡: 22.5% 卡铂组铂组 (N=178) 吉西他滨组组 (N=178) * 根据无进进展生存间间期、肿肿瘤大小、患者一般状态调态调整 Log-rank p-value = 0.7349 未调调整 HR = 0.96 (0.75 to 1.23) 经调经调整* HR = 0.92 (0.72 to 1.16) Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707. AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他滨; Cb = 卡铂 GCIG CALYPSO 临床试验 卵巢癌铂类铂类 敏感病例分层层 : 0.5-2 cm 随 机 分 组组 脂质质体阿霉素 30 mg/m2 卡铂铂 AUC = 5 q 28 days x 6 紫杉醇 175 mg/m2 卡铂铂 AUC = 5 q 21 days x 6 GCIG = Gynecologic Cancer Intergroup PFS = 无进展生存时间 PLD = 脂质体阿霉素 病例入组组已完成 (目标入组 864名患者) 无进展生存时间为主要终点事件 Farletuzumab (MORAb-003)在铂类敏感 上皮性卵巢癌中的研究: 设计原理 FRA 在大多数的上皮性卵巢癌中过表达; 在 大多数正常组织中不表达 MORAb-003与FRA的结合阻碍了Lyn激酶 诱导的磷酸化过程; 介导了FRA表达的肿瘤 细胞杀伤作用; 在肿瘤细胞异种移植物模型 中表现出抑制肿瘤生长的作用 MORAb-003单药的 I 期研究证明：该药物 没有显著副反应，提示对于铂类耐药的上 皮性卵巢癌有效。 MORAb-003 在铂类敏感卵巢癌中应用: II期临床研究设计 铂类敏感的上皮性卵巢癌 6-18 个月缓解后初次复发 伴有CA125 评估的病灶 (入组58例; 符合研究条件54例) 无症状的复发患者 采用单药 Farletuzumab 直至疾病进展 (n = 28) 先采用 卡铂/紫杉类 方案化疗 + Farletuzumab 共 6 疗程 (n = 26) 有症状的复发病例 比较第一次和第二次缓解时间的 长短 对有反应者Farletuzumab 维持 单药 ORR联合用药 ORR Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500. 所有组 MORAb-003: 100 mg/m2 周疗 试验期 ：前6 名受试者 接受37.5 mg/m2 和 后6名受试者 接受62.5 mg/m2 联合治疗组每 21天用药 x 6 疗程 卡铂: AUC 5-6 紫杉类 紫杉醇 175 mg/m2 经 3 小时 或 多西他塞 75 mg/m2 MORAb-003-002 II期研究: 治疗组 Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500. 初次和再次缓解的时间比较: n = 6 Data as of May 5, 2008. 受试者初次缓解, 月再次缓解, 月状态 18.319.5+仍在缓解状态 210.819.1+仍在缓解状态 310.115.8+仍在缓解状态 49.59.6+仍在缓解状态 58.28.2 复发 66.57.8+仍在缓解状态 Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500. 根据RECIST判定 MORAb-003-002 的 临床反应率 (联合化疗) 最佳反应率 完全缓解: 7.4% 部分缓解: 62.9% 疾病稳定: 25.9% 疾病进展: 3.7% 根据截止2007年12月3日提交的所有扫描结果 ( 30%) 根据每家医疗机构对疗效的独立判定 MORAb-003 耐受性良好; 在联合化疗组未见毒性 增加 总有效率: 70.3% 患者获益: 96.3% Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500. 二次肿瘤细胞 减灭术 有争议 定义不一致 二次细胞减灭术的收益似 乎仅限于那些对于术后化 疗有效的患者: 无进展间期12月 孤立复发病灶 病灶 完全切除 肾脏肾脏肾脏肾脏 切除的肝切除的肝脏脏脏脏 膈肌膈肌 肾脏肾脏肾脏肾脏 下腔静脉下腔静脉 肿块肿块肿块肿块 肾肾肾肾静脉静脉 PFI = 无进展间期 进进展间间 期 月 12 12 12 17.5 36 24 12-24 24 卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术: 术后生存 作者 Janicke Segna Zang Gadducci Eisenkop Munkarah Scarabelli Tay 总总数/范围围 年代 1992 1993 2000 2000 2000 2001 2001 2002 患者 30 100 60 30 114 25 148 46 553 中位生 存时间时间 月 16 16.6 13 21 16.8 26 13-26 进进展间间 期 月 6月 是 否 手术术 非手术术 卡铂铂 + 紫杉醇卡铂铂+紫杉醇 + 贝贝伐单单抗 + 贝贝伐单单抗维维持治疗疗 随机入组组 GOG = 妇科肿瘤组 TFI =无治疗间期 无铂间期对反应率的影响 对对二线铂类线铂类化疗疗的反应应率（%） 无铂间铂间期 (月) MarkmanGoreBlackledge 0-6 17% 10% 7-1227%29% 13-18 33%27% 63% 19-2494% 2459%57% 非铂类治疗 15% 20% 30% 30% Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9(3):389-393. Gore ME, et al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211. Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653. GOG 近期对铂类耐药卵巢癌 的II期研究 研究 药物 有效率/评价 126-B顺铂 29(suppl 1):20-31. CDDP = 顺铂 GOG = 妇科肿瘤组 GOG 近期对铂类耐药卵巢癌 的II期研究 研究 药物 有效率/评价 126-K奥沙立铂1/25 (4%) 无活性 126-L吉西他滨/顺铂 9/57 (16%) 中度活性 126-MIxabepilone7/50 (14%) 中度活性 126-N紫杉醇周疗 10/48 (21%) 活性 (紫杉醇化疗后) 126-OTriapine-顺铂 不可行 126-P紫杉醇 29(suppl 1):20-31. CDDP = c/s-diamminedichloroplatinum (cisplatin) GOG = gynecologic oncology group 铂类耐药的上皮性卵巢癌中培美曲塞 的应用:GOG II期研究计划 Miller DS, et al. ASCO 2008. Abstract 5524. Day -7 叶酸, Vitamin B12 Day -6 叶酸 Day -5 停用 NSAID, 叶酸 Days -4,-3 叶酸 Day -2 停用 NSAID, 叶酸 Day -1 地塞米松, 叶酸 Day 1 化疗, 地塞米松, 叶酸 Day 2 地塞米松, 叶酸 复发或耐药的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌，经 其他优先治疗方案治疗而失败的患者 培美曲塞 900 mg/m2 静滴，每21天一疗程；先前接受过放疗的患 者，培美曲塞初次使用时按照1级剂量较小用量开始， 直至疾病进展或出现毒副作用阻碍进一步治疗 GOG评价培美曲塞的II期研究: 临床反应 Miller DS, et al. ASCO 2008. Abstract 5524. 分类病例数患者, % 反应 完全缓解12.1 部分缓解918.8 疾病稳定1735.4* 病灶增加1837.5 无法评估36.3 总计48100 *1 名患者仍在治疗中. 复发性卵巢癌三苯氧胺治疗 Cochrane综述 13 个研究 (11个非随机, 1 个非随机的II期研究以及 1个随机的临床研究) 568名妇女中的59 名 (10.4%) 接受三苯氧胺治疗 后获得了客观反应 (RR) RR 从 0%到56%各不相同 疾病稳定的时间,从来自8个研究356名患者中的109名 (30.6%)来看 ，从4周到更久不等 缺乏足够的数据来评估 RR持续时间, 生存时间,或三苯 氧胺在生活质量方面的作用 尚无来自随机对照研究的可信资料 Williams CJ. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001034. RR =反应率 GOG 的经验 GOG 160: Trastuzumab GOG 170 人白介素-12 (170B) Lapatinib (170G) Gefitinib (170C)Vorinostat (170H) Bevacizumab (170D)Temsirolimus (170I) Imatinib (170E)Enzastaurin (170J) Bay 43-9006 (170F)Mifepristone (170K) GOG正在进行的 II期研究 无足够活性 下结论尚早 有活性 GOG = Gynecologic Oncology Group 卵巢癌试验试验性治疗疗中抗血管生成药药物 药药物靶点 配体结结合: 贝贝伐单单抗 VEGF-A VEGF-TrapVEGF-A, -B, -C, -D, -E, PIGF-1 和 -2 受体结结合: Volociximab51 integrin IMC-1121BVEGFR-2 受体酪氨酸激酶抑制剂剂: ValatanibVEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kit SunitinibPDGFR, VEGFR-1, -2, -3, c-kit, Flt-3 AMG-706VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kit SorafenibRaf, VEGFR-2, -3, Flt-3, c-kit, PDGFR- 非受体激酶抑制剂剂: Temsirolimus, everolimusmTOR EnzastaurinPKC- DasatinibSrc 激酶 EGFR = 表皮因子生长受体; Mab = 单克隆抗 体; mTOR = mammalian target of rapamycin; PDGF-R = 血小板源性生长因子受体; PKC-b = 蛋白激酶 C-beta; VEGF = 血管内皮生长因子 上皮性卵巢癌治疗中以VEGF为靶点 治疗的原理 人类肿瘤 VEGF 在上皮性卵巢癌中的过表达与以下相关 腹水形成 恶性进展 预后不良 临床前期实体瘤模型 抗VEGF的治疗: 延缓肿瘤进展 控制恶性胸腹水 与细胞毒性药物有协同作用 Han ES, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2007;7(10):1339-1345. Burger RA. J Clin Oncol. 2007;25(20):2902-2908.VEGF = 血管内皮生长因子 以VEGF为靶点的药物 通路 VEGFR-2VEGFR-1 P P P P P P P P P P P P P P P P 内皮细胞小分子抑制剂剂 抗-VEGFR 抗体 VEGF 抗-VEGF 抗 体 (贝贝伐单单抗) 可溶性 VEGFRs (VEGF-TRAP) Podar K, et al. Blood. 2005;105(4):1383-1395. VEGF = 血管内皮生长因子 VEGFR = VEGF受体 贝伐单抗 毒性 蛋白尿 (通常 G1 G2) 皮肤粘膜出血 常见 G1 鼻出血 罕见 (可能为致命的) G2-G4 肿瘤部位出血 (主要发生在肺癌的临 床研究中) 动脉血栓 不常见 (3% - 5%) 危险因素: 年龄 65, 先前动脉血栓病史 静脉血栓的风险并不增加 胃肠道穿孔 伤口愈合 穿孔不常见 (占实体瘤患者人群的2% - 4% ) 伤口裂开的比例 1% Han ES, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2007;7(10):1339-1345. Burger RA. J Clin Oncol. 2007;25(20):2902-2908. G1, G2 = 免疫球蛋白 GI = 胃肠道 TE = 血栓栓塞 贝伐单抗在卵巢癌中的II期研究 Cannistra 2007 Burger 2007 Garcia 2008 患者人数446270 先前用过过的 化疗疗方案数 2= 52% 3= 48% 1= 34% 2 = 66% Median = 2 Range 1-3 有效率16% (PRs) 18% (PRs) 3% (CRs) 24% (PRs) 胃肠肠道穿孔11%0%6% 动动脉血栓栓塞7%0%4% 死亡7%0%4% Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5180-5186. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5165-5171. Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26(1):76-82. CR = 完全反应 GI = 胃肠道 PR = 部分反应 贝伐单抗用于卵巢癌治疗的 胃肠道穿孔情况 研究胃肠肠道穿孔 Burger (GOG 170D)0/62 (0) Garcia (ASCO 2005)2/29 (6.9) Cannistra (ASCO 2006)5/44 (11.4) Wright (ASCO 2006)4/62 (6.5) Friberg (ASCO 2006)2/13 (15.4) Monk (Gyn Oncol 2006)1/32 (3.1) Wright (Cancer 2006)2/23 (8.7) Bidus (Gyn Oncol 2006)0/3 (0) Penson (ASCO 2006)0/30 共计16/298 (5.4%) Han E, et al. Gynecol Oncol. 2007;105(1):3-6.GI = 胃肠道 NCI已注册的II期临临床试验试验: 抗VEGF + 细细胞毒性药药物 方案药药物分类类研究主要负责负责人状态态 MDA-2006-0329 AVE-0005 多西他塞受体Coleman进行中 NCT00129727*贝伐 (+卡铂和紫杉醇*)MAbPenson进行中 TEACO*贝伐 + 奥沙立铂/多西他塞 MAbHerzog进行中 MCC-105366c 贝伐 + 多西他塞MAbWenham进行中 ALSSOPR0501 贝伐 + 蛋白质结合型紫杉 醇 MAbSchwartzberg 进行中 NCT00343044 贝伐 + 拓泊替康MAbMcGonigle 进行中 NCT00267696 贝伐 + 卡铂/吉西他滨MAbCopeland进行中 AVF3953贝伐 + IV 紫杉醇/IP 贝 伐单抗 MAbMcMeekin进行中 NCT00418093 贝伐 + 奥沙立铂/吉西他滨 MAbHorowitz进行中 * 一线 *卡铂和紫杉醇 Bev = 贝伐单抗; Carbo = 卡铂 Gem = 吉西他滨; IP = 腹腔内 Mab = 单克隆抗体; Ox = 奥沙立铂; VEGF = 血 管内皮生长因子 NCI 已注册的 II期临临床研究: VEGF + EGFR 抑制剂剂 方案药药物分类类研究主要负责负责 人 状态态 NCIBev +ErlotinibMAbFriberg进行中 NCT00130520Alberts进行中 NCT00520013 Bev +/- Erlotinib 巩固 治疗 MAbCampos进行中 Bev = 贝伐单抗 EGFR = 表皮生长因子受体 Mab = 单克隆抗体 VEGF = 血管内皮生长因子 方案药药物靶点研究负责负责人Status GOG 170-JEnzastaurin (TKI) PKC -b Usha暂停 NCT00391118 化疗 +/- Enzastaurin Enzastaurin (未列出)进行中 GOG 170-EImatinib (TKI)PDGF-RSchilder完成 NCT00039585Kohn NCT00516841 Volociximab (MAb) 51 Integrin 多人进行中 NCT00479817 AMG 386 (Peptibody) Angiopoietins (未列出)进行中 NCI 已注册的 II期临临床实验实验 : 其他抗血管生成药药物 CT = chemotherapy; GOG = gynecologic oncology group; EGFR = 表皮生长因子受体; Mab = 单克隆抗体; PDGF-R = 血小板源性生长因子受体; PKC-b = 蛋 白激酶 C-beta; TKI = 酪氨酸激酶抑制剂 贝伐单抗+拓泊替康在铂类耐药卵 巢癌中的应用: 研究设计 McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551. 铂类耐药卵巢癌; 铂类 治疗后 2周，或 推迟贝伐单抗治疗 2 月 因拓泊替康引起的毒 性反应，需要减量超 过 2 次 继续治疗，直 至发生以下情 况之一 单组, 2个研究单位 II期临床实验 铂类耐药卵巢癌患者的总生存率 (N = 30) McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551. 0.0 .25 .50 .75 1.0 生存的患者百分比 (%) 时间 (月) 02468101214161820 贝伐单抗+ 拓泊替康 先前接受不同化疗方案的患者经贝伐 单抗+拓泊替康治疗的无进展生存时间 McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551. 0.0 .25 .50 .75 1.0 041020 时间 (月) 未出现疾病进展的患者 (%) 26141816812 先前经一种方案化疗的患者(n = 16) 先前经两种方案化疗的患者(n = 14) P = .040 by log rank test 先前接受不同化疗方案的患者经贝伐 单抗+拓泊替康治疗的最佳反应率 McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551. 先前化疗的方案个数 最佳反应 (N =24) 部分缓解或 疾病稳定 疾病进展总计 先前接受一种方案化疗5914 先前接受两种方案化疗8210 总计131124 先前接受不同化疗方案的患者经贝伐 单抗+拓泊替康治疗的总生存率 McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551. 0.0 .25 .50 .75 1.0 041020 时间 (月) 生存患者 (%) 26141816812 先前经一种方案化疗的患者 (n = 16) 先前经两种方案化疗的患者(n = 14) P = .043 by log-rank test 化疗难疗难治 初 次 治 疗疗 化疗疗耐药药 化疗疗敏感 036121824 月 “非常敏感” 卵巢癌初次复发 敏感病例定义 定义为可测量病灶的复发,而非生化（CA 125） 复发 对铂类耐药病例有效的药物 单药治疗方案 每一种化疗方案：治疗直至疾病进展, 出现 无法接受的毒副反应, 或临床完全缓解 以姑息治疗为目的，序贯用药 铂类铂类耐药药复发发病例 hx1iz5nHgD!F)rcLc5Noq8&820rzLhE(Sl*+VN17k$kUPuiCGTtXrtgdIZg6SG$2n7QAU%e0LzY2uo86G(CKJXFe3wRjpnCn0*w#CV)suqGtbcWrgO8Mo4yj6IAt1-(HIJnps7ac#!$ECz71%vi3ye!cTmx$jiBPAEDnzQsVlf$LZX$sM4$Ahusz3s!YGyZ2qnO%JCjB&b$UzO3fZKhmBC+ZxIK$NqjQ6MX!c2WYv(Tu9Gxs38g5mHH+uErXE(l(hA6nD6kxBobKxjRBlPwbBjKrWlaOlk-QISYBxoXEgy-33VJ$&3I*rhGXIIz&E4770qCZKi0ic(gM)RNxQl4oyVJoiXC2+5(jQAX3zAt(iJUp1uhlKGxElCG3DUs40iw(5c*%GJO0%V1$TBKTDLT*#W879+%Vn9DaxXF3&0qLDRL- 3dSv3gLxEurUCiB0ra0+wWuG*aEJZDuSGHwK9U*EsOc0hoI4rA6K9c5kI3iCTgjl9rQI6z99-EDZ4!#YeHPeJ9TwYZ5HQGa2z$)y74vW#&c60$1cWIrL)l05IThZZ&a)sqRJvY)shK(XAyHua2DbjuxtJ-P76lm1r&9fqlQ8MQ#VgLi8axaN5VU90RTdFda6KyfmT9WuhXKER)daPkBmJi3!06r4oi1c8h1PJDjdzLN8u4T0*i1aCO(YQv141!Rm%EI5$-9ZBKTqht25HSul6ovCfMDj)gg33Ato-z+Uikz%a#2+PRe)w2&z!3UF(hvQKr2+qoqdFXqOvOHcli3eFFyyMeFjwMmkrQSSv(!s*WAUIQDq-l9d8- l4Bgdl*GVnm(8vMD2%yoG0HVcfv35YT94i9dX$gtL8B+$80*%WEDnyc(Pse+kER2kB7r-6Lp80sMmYsiE2fhUjAg5VNTZ$gpIvQ2gRK#l8yl)TR42ACs&vEOoEbQo#eM4IktBzWa#Oqx0Sw$tcE&GwjuvsLKh!CSW-tgJeVFg2fj5)aXR+pUYq#39ao-aZj5q-aZfu2J8*U+nz6a6!-$QP1KC0BpzebMZxEf#QfZlDPharTZAUzeo0VKfYPeVXaX1*4hOj2&5*-6wXma4KCVV(%Br(TmYxW8)RGII)-Ocy%i5mmN3thZGMW*&)A&tsGdJ!7nOuA+ejOpMPXTtCY$v8i0yD)ZL*il+2Vj0pWko4SLAX73+$s$lU8L&- U#o+$05n)EGAy2s1)&+q&V#rZHAXdC6%U5uq$QzCzvJE$xzuoEp8dOx5h#GMPIuThjCKeqM+rIqevcP+SX5Ywf$Qq1TPi%pigtaTXu9HB)d-NWkYa#XlpoG0faxY*5EmO4OygMznZQ!mrxZ&- qv(Cwo$SH6!K3S6VfMA4MLramfcDKXtRb+FipfbDO)L9QSFA$5rbQuHFOlOjmceP4*&54DcJELEB+M!(f2PIw9GzBmDEx&k$5o+5g90Iz)qwb*vndCAvY+c4nZ!DenP8iZuoG06*Cy7RS56b&UISH$!Fa0KgDFVkRQ3h1svFp2bMebo3t*M(0JU%D2dUEi75*WGlCdk(d#KDtpeHPauH#RM3$IIxpgt6OkCg3F&!sZF*6G9S0%P#fcj(3j5k&AWmdEB3wF00F10F+3Y!fIZEepozbt+o7wD8svtIOlB1LPxrhLa$v5L-D- TltP+QP*%1#LE!73%FOVa1&ERQjXedg81&k&Ou(SPfO8FU3BTKxxVlxwbe(vcumXNoIY3366KksCy8jIVT4r80yyKZFjm5XCtFO0#GgCqXUi#FK1YF$0971rHTsnnhdS-99N6Bu0BiU%jq6AS-vRBB9VbAal84Ga%M)N1oRw-Cu&jTBItBB2%l%Ni%dq-IYQ!W9o%ugWvP+fMA8EKSsr7ur8X!DXTPvyznorTHz1ZZvP3NjV*9TWFsXZWqc$kQif*RxwoVx2ayV35gYiWXKH3aR#bl*StF$2Ny7fxC5TjgogG6q7(GN!ZdLrLYi82d&FzA6s8$tnbxsjud&D$kqXa)v!Kv2m*!G(nx6O-$n7FvF2+*GkbrE61+a3$7rS+ABAhudio#p- k#*V$G4cUAaGp9l*7A1%D0Vdc89ZAyA7204vcd6pP)H6C)qxqJtR*u25Eby&4YDL1B$G$NIR+boQlnJsJg!j!ECL5WCdO1e#b155R3Whwzx!+7qY#TX#*y9X%g+4vU#ZH)Wi4Vt$CZa0%L-nYRyQf(p8fGoz7teJc)nc68N0UAohw1%+HM!lwTPmS1PFcmg5cHMqJ$(gM+o*F$JSYMHq0e!E%gdKxtvXIgHJBdiDMT$6Gy3SRVf4KhEAQk#H#4KHVn7Ow($Z3qQ#oJa(1!G9!0#CpVNuMs9ptW5ATB5pbWK1eUX+)sDfuAXNwv-1o6*CDLAU9gQlHl5Ews47e0dtoK- 0sW%rZ1B2fNb(u$OdV(u#0tULo4b(OyDEeoz2lZ8L7l+T)GE7E#HrTQDyZyeyzahomK(tcv%jxNZi66*ZNqk%SbtJVmXeme1bT$BeWSJW(l20Ku!T3+I)P8jWe0rVi1Y5njC)wP#xXym2hwm*SYZuG5h3lj+v4TL%7DPqOsYa!LzgsdhZSBGAw90O-C1*Xh6RzSTZ1#4ugfWEnh(Jf3NL7jVFne4u&-GDSvwLb5KYQ#Cp(mZbidFtjh#2gMuW%5&ZLzEX0JZPvnnXw3wJDnSKfLRa($&ii*MN%5HA0NL&sFJ+Il9Oo4jsruD63KXgB813BTnA$b)BKhJcc0-1SntLSo7NT15JcKLBFbHivzSFho!C-ZYGT37F90jw!%#5!#iP!vs4pGqf6LH#ec97dlri8nmwi5(cuAfca1-&)6hOwl- 8MIcOM&oE)&-c37EsuTHJG0GDrlyK6n801t8zwALdgyCq#u)SK75ZJUPeMdlc69PZ0eSMQGZhrBJt%IDJLRsyZcO7JIp1BHYO+IMNDdb+WLc&Hzq3JgeKx19VJF9xipoehFYSg1Q6PgsWn5g74yHl+%O77flfNBpcM*RQG0!u1fiOy4p6w3M5xPUbwCCW#vI+WQ-U+7MbOWJsH$C3xm4$yy(a&KJgO$y82lB2bjLNOwAFowFrCOCNZNZ0W*3W$(KKIf9+yjw6wZLdTS2i4aa