重症难治性休克与顽固性低血压课件

重症难治性休克与顽固性低血 压 一、几个概念 1、休克 造成组织氧供和氧需失衡的循环功能 不全。 休克是因任何急重症打击而出现机体真毛细血 管网内广泛而深刻的灌注衰竭，组织中氧和营 养底物的供应降到细胞可以耐受的临界水平以 下，并发生代谢产物的积聚，这是一种急性循 环衰竭、生命器官的低灌注和伴随代谢障碍的 急性、全身性病理过程。 可见组织灌注不足与缺氧是休克的要害问题。 2.重症难治性休克 是休克病程的最后一个时期, 此时即使采取各种抗休克治疗措施,一般仍然难 以挽救病员的生命，它是当前研究休克的主攻 目标之一。 3.顽固性低血压 重症休克患者经过输血!补液! 升压药物等各种抗休克治疗以后,血压仍难以回 升,称为顽固性低血压(refractoryhypotension)。 它的发生与小动脉平滑肌细胞(ASMCs)对内源 性或外源性血管收缩剂的反应性下降有关。有 人称为血管舒张性休克。 二、休克的分类 2.1 低容量性休克:特点是循环血容量减少,心室 舒张期充盈压力降低以及容积减少。因此,心输 出量降低。 原因:脱水,内失血或外失血,腹泻或呕吐,大面积 烧伤早期,多发性创伤急性胰腺炎早期等。 2.2 心源性休克:特点是心肌收缩力减弱,心脏泵 功能衰竭。心室舒张期充盈压力与容积均增高, 但心输出量下降。 原因:急性心肌梗死或心律失常、严重心肌病等 。 2.3 心外阻塞性休克:特点是心脏血流通道受阻, 心包舒张充盈压力增高,后负荷过度增高,而心输 出量降低并非起因于心肌功能本身。 原因:心包填塞,巨块型肺栓塞、主动脉夹层动脉 瘤等。 2.4 分布性休克:特点是周围血管运动调节功能丧 失,小动脉与小静脉过度舒张,周围血管阻力极度 下降。但不同区域,不同器官的血管阻力可以不 变、增高或者降低,导致血流分布不均。心输出 量可明显增加,但低血压仍然存在,有效组织灌注 不足。 最常见原因:感染性休克。其它：药物或农药中 毒、过敏及神经原性原因。 三、休克病理生理及新治疗思路 3.1基本病理生理 ： 氧供 (DO2)= 动脉血 氧含量 (CaO2) 心排血量 (CO) DO2=COCaO2（Hb*SaO2） 氧消耗VO2=CO（CaO2 CVO2） DO2与VO2的相关性 C点为DO2的临界值 而 DO2 和 氧耗 (VO2) 构成易变的供需平衡。 正常情况下血红蛋白携带的 25% 的氧被组织消耗，静 脉回心血 75% 饱和。 当氧供不能满足组织需要时，最初代偿机制为 CO 增加 ， CO 增加仍不能满足组织需求，组织从 Hb 摄取氧增 加，而使混合静脉氧饱和度（ Smvo2 ）下降。上述机制 失代偿，则无氧代谢发生，乳酸形成。乳酸浓度升高， 同时伴有 Smvo2 降到 50% 以下。 除氧供不足引致乳酸升高如心源性休克。过高氧需如癫 痫持续状态、组织氧利用损害如感染性休克及心脏骤停 复苏后，均可出现高乳酸血症。 当乳酸升高而 Smvo2 正常且发生在氧供充分时则指示氧 利用不良。 乳酸水平是氧供和氧耗失衡严重程度的标志，可用于分 诊、诊断、治疗和危重病人预后判断。 休克发作则引起自动调节反应。经动脉压力感 受器的牵张反射激活交感神经系统而引起： 动脉血管收缩使来自皮肤、肌肉、肾脏和腹 腔内脏的血液再分布。 使心率和心肌收缩力增加，从而使 CO 升高 。 收缩静脉容量血管增加静脉回流。 释放血管活性激素：肾上腺素、去甲肾上腺 素、多巴胺和可的松以维持动脉和静脉的收缩 性。 释放抗利尿激素，激活肾素 - 血管紧张素系统以 增加水、钠存留从而维持血管内容量。 上述这些代偿机制试图维持冠脉和脑血流供应 即 DO2 。在此过程中肾和胃肠道血流不足。细 胞对低 DO2 反应是 ATP 耗竭，导致钠泵功能 不足，钠内流，钾外流、膜静息电位下降，细 胞水肿，膜受体对应激激素胰岛素、胰高血糖 素、可的松和儿茶酚胺敏感性下降。 休克过程中，溶酶体酶释放入细胞，且膜水解 ， DNA 、 RNA 磷酯水解。随休克的进展，细 胞完整性丧失，细胞自稳态破坏，导致细胞死 亡。这些病理生理事件引起高血钾、低血钠、 代酸、高血糖和乳酸酸中毒。 休克早期这些病理生理变化导致 全身炎症反应 综合征（ SIRS ） (T38 ； HR90/min； RR20/min；WBC12 109 /L 或4.0 109 /L 或幼稚细胞或杆状核细胞10%) 。随休克进 行则多器官功能障碍综合征 ( MODS ) 伴随发生 ，表现为心肌抑制， ARDS 、 DIC 、肝衰竭或 肾衰竭。在 SIRS 向 MODS 进展过程中，由血 管内皮细胞形成的炎性介质或细胞因子，发挥 着重要致病作用。抗炎和致炎反应的平衡强烈 地影响着这一过程！ 3.2重症休克时炎性细胞因子的作用 重症休克时产生一系列炎性细胞因子,其中 包括促炎细胞因子肿瘤坏死因子-(TNF - ),白细胞介素- 1(IL- 1)等和抗炎细胞因 子转化生长因子-(TGF -),IL - 10等 ,它 们参与了休克时顽固性低血压 (refractory hypotension),全身炎症反应综合征(SIRS), 多器官功能不全综合征(MODS)的发生. 对炎性细胞因子的作用目前正在重新认识.炎性 细胞因子被认为起双刃剑(double - edged sword) 作用. 一方面,它对机体起有利的作用,在病因刺激的局 部抵抗和消除病因.目前知道,感染因素(细菌,毒 素等)可刺激巨噬细胞和内皮细胞产生炎性细胞 因子,而非感染因素(缺血-再灌流损伤,组织创伤, 坏死,失血等)达到一定程度也可刺激抗原提呈的 树突状细胞和巨噬细胞,产生促炎细胞因子.因此, 各种有害刺激(感染性,非感染性)活化细胞因子 系统可能是一个共同的通路,属于机体对有害刺 激的防御反应. 另一方面,当这些细胞因子过量产生时,可以通过 血液循环带来全身性的损害,对机体起不利的作 用。 如前所述,包括引起休克恶化,SIRS,MODS等.在 这些损害产生中,至今未能查明谁是起决定作用 的细胞因子。 应用多种抗炎,抗内毒素,抗细胞因子的制剂临床 治疗均未取得明显的效果.对脓毒性休克患者应 用大剂量TNF抑制剂甚至增加病死率;对革兰阴 性菌脓毒症的犬进行血浆交换治疗也增加病死 率。 这些均提示重症休克的发病机制是非常复杂和 相互依赖的,在多种细胞和体液因子中有一些参 与对机体有利的代偿防御反应,不能一概加以清 除.因此,提倡进行免疫调节治疗, 对于SIRS的患者,由于他们处于高炎症时 期(hyper - inflammatoryphase),因此需要 进行拮抗促炎因子治疗;而处于免疫抑制 或免疫麻痹(immunoparalysis)的患者需要 进行免疫重建和免疫刺激治疗. 在拮抗促炎因子的治疗中,正在寻找新的治 疗靶点,包括期望找到一个产生多种促炎因 子的共同信号转导通路，从而能对多种促 炎因子的生成加以阻断,然而目前尚未有明 确的目标,仍处于探索阶段. 在众多拮抗细胞因子制剂临床试用失败的 情况下,近年出现了一个新的苗头重组人激 活蛋白C(recombinant human activated protein C , APC ,又名drotrecogin alfa activated)治疗.目前已成立了“世界范围内 APC对重症脓毒症评价研究组织 “(PROWESS),对APC进行了3期临床试验. 根据11个国家164个医学中心双盲试验证 明,在1 690例由各种不同病原引起的脓毒 症患者中,给药组850例,对照组(安慰剂)840 例,给药组在观察的28 d内死亡率比对照组 显著降低了6. 1 % ,死亡相对风险值减少了 19. 4 %. 蛋白C本来是正常人体含有的一种抗凝和促进纤溶的物 质.APC临床治疗脓毒症的明显效果,使人们对休克,炎症, 凝血,纤溶的相互关系重新加以重视.APC能裂解激活的 a和a因子,减少凝血酶形成,从而具有抗凝作用;APC 能结合纤溶酶原激活物抑制剂(PAI),从而具有促纤溶作 用; APC通过减少凝血酶形成,从而减少凝血过程刺激的多种 炎性细胞因子形成(TNF -,IL - 1,IL -6).APC这种多位点 的作用使它对脓毒症和休克的治疗有一定突破,而且得到 了临床的验证;也使抗凝和抗炎并列为重症休克新的治疗 靶点,而不是单纯拮抗促炎细胞因子的作用. 然而APC治疗有引起出血的副作用,适应证的选择和对多 种重症休克的疗效还有待进一步验证. 3.3重症休克时血管反应性下降的机制 顽固性低血压是重症休克的特征之一. 血压下降 必然带来灌流量减少.当收缩压降至50 mm Hg以 下时,脑底动脉环血流量自身调节功能丧失,冠状 动脉灌流压(CPP)曲线处于迅速下降阶段,且接近 微血管临界关闭压(critical closing pressure),从 而带来脑,心等生命器官灌流量急剧减少;此外在 收缩压50 mm Hg时,肾小球滤过压可下降至零, 尿生成完全停止.因此,把收缩压 50 mm Hg定为 判定重症休克的指标之一. 为了维持这些生命器官的功能,提升血压是 一个重要的治疗目标.国外学者强调对脓毒 性休克起始的治疗就应该把平均动脉压恢 复到65 mm Hg以上.然而重症难治性休克 时出现顽固性低血压,经过输血,补液和给 升压药物等抗休克治疗,血压仍难以回升. 探讨血管对升压药物反应性下降的机制成 为目前重症休克研究的热点之一. 内源性儿茶酚胺失活和受体失敏可能参与 休克低血管反应性的发生. 近年报告自由基氧化可以使血中儿茶酚胺 失活,用自由基清除剂能透过细胞膜的超氧 化物歧化酶(SOD)模拟物(M40401),可以增 加内毒素休克动物血中儿茶酚胺的水平和 逆转血管对去甲肾上腺素(NE)的低反应性 ， 此外,过氧化亚硝酸盐(ONOO-)可以修饰 肾上腺素能1受体,减少这些受体的结合 容量和减少NE刺激引起的细胞内游离钙 离子浓度( Ca2 +i)增高,因此,肾上腺素能 受体的失活也可能参与休克低血管反应性 的发生， 近年报道用一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂L -硝基精氨酸甲 酯(L - NAME)和ET受体拮抗剂(PD142893)可以改善失 血性休克的低血管反应性,提示NO和ET参与低血管反应 性的发生. NO降低反应性的作用可能是通过它与氧自由 基结合生成ONOO-所致.ONOO-除了使肾上腺素受体失 活以外,还激活多聚二磷酸腺苷(ADP)核糖核酸酶 (PARS),抑制线粒体呼吸和带来能量耗竭,引起平滑肌收 缩功能障碍. 从而有学者提出了应用ONOO-清除剂和PARS抑制剂防 治休克低血管反应性的可能性. 也有报道应用核因子(NF)-B途径抑制剂减少细胞因子 生成,从而增强休克的血管反应性.这些均是一些新的苗 头,尚需要进一步重复验证. 测定小动脉条和小动脉平滑肌细胞均发现, 平滑肌细胞膜超极化是引起重症休克血管 反应性下降的重要原因.细胞膜超极化会抑 制电位依赖性钙通道(POC),在升压药物 (NE)刺激时细胞内钙离子升高不足(仅为 正常50 %),从而引起血管收缩反应下降. 用膜片钳和荧光探针查明,休克后期三磷酸腺苷(ATP)缺 乏引起ATP敏感钾通道(KATP)开放是引起细胞膜超极化 的重要机制,而平滑肌细胞内酸中毒(H+)和过量NO形成 的ONOO-也促使KATP通道激活和细胞膜超极化. 敏感钾通道（）是一类较广泛分布的内向 整流钾通道。在生理状态及某些病理条件下参与 血管张力的调节。活性受多种因素的调控，胞内 二磷酸核苷酸（）、钾通道开放剂（ ）等可激活通道，而和磺酰脲类药物则特异性抑 制通道的开放。分子生物学研究证明由 和磺酰脲类受体（）共同组成，构 成可穿透的通道核心，受体构成通道的调节 单位 用优降糖(KATP通道拮抗剂)可以减轻细胞膜超 极化和恢复反应性. 在整体休克动物实验证明,先用优降糖为主的药 物恢复血管反应性,再用升压药物(多巴胺)可以 有显著的升压效应和提高动物存活率,从而提出 了血管反应性恢复剂(restituting vasoreactivity agent)治疗休克这一新的途径. BKCa（钙激活大电导钾通道）激活也参与细胞 膜超极化和休克低血管反应性的发生,为重症休 克顽固性低血压的防治提供了有价值的基础资 料. 平滑肌细胞膜和线粒体膜上两种离子泵的组成 酶(Ca2 +- ATPase和Na+- K+- ATPase)活性降低 ,亦参与了休克钙超载的发生,从细胞内离子变化 对休克时血管平滑肌功能损害的机制做了进一 步的探讨. 血管反应性下降的膜电位和离子通道机制的阐 明,为休克顽固性低血压的防治提出了一个新的 思路,然而目前尚处于实验阶段,有待进一步完善 和临床验证. 3.3重症休克时出现的“无复流“现象 无复流是指经过抗休克治疗以后,关闭的毛细血 管未能出现红细胞流动和重新灌流的现象. 近年在休克微循环研究中,国外提出了功能性毛 细血管密度(FCD)这一指标.它是指单位面积中 有红细胞流动的毛细血管节段的长度,反映了微 循环对组织细胞运输氧气和带走代谢产物的能 力.维持FCD被认为是决定休克预后的一个重要 指标.因此,“无复流“带来的FCD下降是目前研究 的热点之一. 无复流是从休克动物实验中发现的一种现 象,目前用微泡超声造影剂进行超声检查, 可以直接观察到心肌梗死患者治疗后心肌 的“无复流“现象.其中有“无复流“现象的 患者易发生心源性休克,其住院死亡率比没 有“无复流“者高10倍,提示“无复流“是心 肌梗死患者重要的住院期间死亡的预警器. 重症失血性休克大鼠在治疗后出现大循环 和微循环恢复分离现象,即血压回升而微循 环血流量不同步恢复,微循环灌流能否恢复 直接关系到重症休克动物的存活和抢救的 成功率.进一步研究表明,细胞嵌塞毛细血 管和黏着于微静脉是灌流量不易恢复的重 要原因，除了白细胞的作用以外,“无复流 “的发生还与低灌流压,血管内凝血,血液黏 度增高及血管内皮肿胀等因素有关. 在防治方面,恢复脉压是把休克大循环血压和微 循环灌流恢复联系起来的重要因素，既要扩张 微血管,又要增强心功能,因而能促使休克时脉压 恢复.随着脉压增大,脉动血流出现在毛细血管开 口处,它冲走嵌塞停滞的血细胞,使毛细血管血流 恢复.据此,提出重症休克的治疗既要改善微循环, 也要增强心功能.此外,高渗制剂有减轻内皮细胞 水肿和恢复毛细血管血流的作用,它是高渗制剂 治疗重症休克的机制之一.“无复流“现象的治疗 关系到重症休克的救治成功率,目前尚在继续探 索研究之中. 3.4重症休克液体复苏治疗 血液过度稀释和低黏血症是休克时大量液 体补充所致,它可以带来不良的后果. 大量 输入右旋糖酐和人造血治疗失血性休克时, 由于血液黏度下降程度不同,输入全失血量 或1. 5倍失血量的动物存活率反而明显低 于给一半失血量的动物. 特别是对失控性失血性休克(uncontrolled hemorrhagic shock),一般不主张大量输液, 也不希望快速提升血压至正常,而是先把血 压回升到70 mm Hg左右.在未控制出血的 条件下,大量输液使血压升高反而加重腹腔 内的失血;而一边出血和一边输液又会导 致血液重度稀释,使存活时间缩短.因而提 出“控制性复苏”来治疗失控性失血性休克 和“允许的低血压复苏术”。 高张盐溶液治疗低血容量休克 自1980年提出高张盐溶液治疗低血容量休克以 来,经过20余年的研究,目前欧洲已经批准高张盐 水右旋糖酐(75 gPL NaCl - 60 gPL Dextran70 , HSD)用于临床.其作用特点是用量少(46 mlPkg),适用于小容量复苏(small volume resuscitation),使组织和细胞间水分迅速入血而 扩容,增加心脏前负荷,直接引起毛细血管前小血 管扩张,减少心脏后负荷,从而提高心输出量和恢 复动脉血压(是否有直接强心作用目前尚有争议 ),减少微血管内皮肿胀,促进微循环血流恢复.它 适用于院前创伤抢救,围手术期及重症监护治疗 。 高张盐溶液（ HSD）可以减少休克时白 细胞在肺中的聚集;抑制多形核白细胞 (PMN)的激活和黏附蛋白(CD11b)的表达; 减少肺中白细胞与内皮细胞的黏附和血管 通透性的增高;从而能防治休克时的肺损 伤. 四、治疗目标新认识 传统的复苏标准是恢复血压、心率和尿量 。但这些终点标准最终常导致许多患者死 亡，因为这些指标不能反映组织灌流和氧 合状况，特别是患者处于代偿期时，其血 流动力学指标常是正常的 新近提出新的复苏标准 1、MAP65mmHg 2、HR 80-120bpm 3、PCWP 13-18mmHg 4、CI 非感染性休克2.2Lminm-2 感染性休克4.5Lminm-2 5、SaO2 90%或SvO2 70% 6、DO2600ml minm-2 7、V O2170ml minm-2 8、血LA2mmol/L 9.UO 50ml/h 10、BD -5 .0mmol/L 11、pHi 7.32 复苏的目标应是在24小时内恢复这些反映 组织灌流和氧合指标到正常水平 简言之，既往休克复苏强调纠正BP， 而现代更注重生命器官的血流灌注和组织 氧的供给和摄取 再明确地讲：休克的治疗追求的是压 力和血流量二者同时得到恢复 五、脓毒症休克治疗新措施 1、亚甲蓝辅助治疗：细菌内毒素（LPS）作用于多种细 胞使其释放细胞因子，如：TNF-、IL-1等并活化产 生诱导型一氧化氮（iNOS），后者产生NO及cGMP，使血 管平滑肌扩张，对CA反应性降低及使心肌抑制。此外， 大量NO尚可影响基因表达，介导氧及亚硝酸盐应急，产 生毒性效应，从而导致组织缺氧及最终形成MODS。亚甲 蓝以下作用： 抑制LPS介导的细胞因子表达及释放； 抑制iNOS表达及功能； 减少花生四烯酸代谢、抑制氧 自由基产生。 用法：用0.9%NS将亚甲蓝稀释成5mg/ml的溶液，首