李东良保肝治疗在病毒性肝炎治疗中的作用及价值ppt课件

保肝治疗在病毒性肝炎 治疗中的作用及其价值 福州总医院肝胆病中心福州总医院肝胆病中心 李东良李东良 内容提要内容提要 n病因治疗与保肝治疗 n保肝治疗在病毒性肝炎治疗中的作用 n多烯磷脂酰胆碱在慢性肝炎治疗作用 病因治疗与保肝治疗孰轻孰重 病因治疗与保肝治疗病因治疗与保肝治疗 n n 病因治疗是肝病治病因治疗是肝病治 疗的关键疗的关键 n n 病因治疗的缺失病因治疗的缺失 u无法对因治疗 u无法解决全部问 题 n n 把握好对因与把握好对因与 对症的关系对症的关系 HBV Liver cell n n 病因治疗是肝病治病因治疗是肝病治 疗的关键疗的关键 HBV Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388 Pattern A：ALT一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常 Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D: ALT一直处于正常水平 ALT是慢性乙型肝炎炎症进展的重要标志 Pattern A：ALT一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常 Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平 ALT反复升高，肝癌发生率陡然增高 Ref. Keiji Ikeda. Dig Dis Sc 2006;51（3）:603-609 肝癌发生率和IFN治疗结束后1年内ALT平均水平的关系 1249例IFN治疗无效的丙型肝炎患者，平均随访5.7年（0.116.1年） HBsAg/HBeAgHBsAg/HBeAg血清状态和血清状态和ALTALT校正校正HCCHCC的风险比的风险比 HBsAg/HBeAg/ALTHBsAg/HBeAg/ALT校正相关校正相关风险风险 阴性阴性/ /阴性阴性/ /正常正常 阳性阳性/ /阴性阴性/ /正常正常 阳性阳性/ /阳性阳性/ /正常正常 阴性阴性/ /阴性阴性/ /升高升高 阳性阳性/ /阴性阴性/ /升高升高 阳性阳性/ /阳性阳性/ /升高升高 1.01.0 10.3*10.3* 61.3* 61.3* 5.4* 5.4* 29.3* 29.3* 109.0*109.0* * *P 0.050.05 合计合计554/757554/75773.273.21718/34481718/344849.849.8 基因基因3 3型慢性丙型肝炎病人肝脂肪变发生率型慢性丙型肝炎病人肝脂肪变发生率 HCVHCV引起肝脂肪变的具体机制引起肝脂肪变的具体机制 n n HCVHCV通过影响肝脏脂质代谢进而引起肝细胞内脂质聚积通过影响肝脏脂质代谢进而引起肝细胞内脂质聚积 HCV核心蛋白可以抑制MTP（微粒体甘油三酯转移蛋白）的活性HCV 核心抗 原通过干扰微粒体转运蛋白的作用，阻碍三酰甘油与VLDL 结合 核心蛋白和NS5A与载脂蛋白A1和A2互相作用 n n HCVHCV病毒导致氧化应激从而引起脂代谢紊乱病毒导致氧化应激从而引起脂代谢紊乱 n n HCVHCV通过引起胰岛素抵抗通过引起胰岛素抵抗(IR)(IR)，进而与其他因素一起引起肝脂肪变，进而与其他因素一起引起肝脂肪变 HCV核心蛋白被证实可以抑制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）p85亚基以及Akt的 磷酸化，从而对IR的发生起作用 n n 转录调节因子视黄醇类转录调节因子视黄醇类X X受体受体(RxR)(RxR)被激活，导致脂肪肝被激活，导致脂肪肝 Aliment Pharmacol Ther 2006 J Clin Endocrinol Metab 2005 Hepatology 2002 慢性丙型肝炎患者肝脂肪变的宿主因素慢性丙型肝炎患者肝脂肪变的宿主因素 慢性丙型肝炎（尤其是基因慢性丙型肝炎（尤其是基因1 1型患者）肝脂肪变的发生与肥胖型患者）肝脂肪变的发生与肥胖 、糖尿病等宿主因素相关。、糖尿病等宿主因素相关。 体重指数体重指数（BMIBMI）增高与肝脂肪变的关系密切）增高与肝脂肪变的关系密切 HOMA-IRHOMA-IR是基因是基因1 1型慢性丙型肝炎患者发生肝脂肪变的危险型慢性丙型肝炎患者发生肝脂肪变的危险 因素因素 由由巨噬细胞巨噬细胞及其他免疫细胞介导的慢性肝脏炎症，同时过度及其他免疫细胞介导的慢性肝脏炎症，同时过度 分泌炎性因子（例如：分泌炎性因子（例如：TNF-TNF- ），从而激活炎性通路），从而激活炎性通路 抑制抑制 胰岛素信号系统胰岛素信号系统 导致导致IRIR 脂联素脂联素水平的降低也与慢性丙型肝炎患者肝脂肪变的发病机水平的降低也与慢性丙型肝炎患者肝脂肪变的发病机 制密切相关制密切相关 HOMA：稳态模型 肝脂肪变与慢性丙型肝炎疾病进展的关系肝脂肪变与慢性丙型肝炎疾病进展的关系 肝脂肪变在慢性丙型肝炎肝纤维化进程中的作用肝脂肪变在慢性丙型肝炎肝纤维化进程中的作用 荟萃分析（荟萃分析（5 5个国家个国家1010个临床研究中心）证实了在慢性丙个临床研究中心）证实了在慢性丙 型肝炎患者中，肝脂肪变加重是肝纤维化进展的独立相关型肝炎患者中，肝脂肪变加重是肝纤维化进展的独立相关 影响因素影响因素 慢性丙型肝炎肝脂肪变可能参与肝细胞癌的发生慢性丙型肝炎肝脂肪变可能参与肝细胞癌的发生 Ohata Ohata等对等对161161例慢性丙型肝炎患者进行了例慢性丙型肝炎患者进行了1515年的随访，年的随访， 证实了肝脂肪变是肝细胞癌中发展的一个重要的、独立的证实了肝脂肪变是肝细胞癌中发展的一个重要的、独立的 危险因素危险因素 Gastroenterology, 2006； Cancer, 2003 保肝治疗也是病毒性肝炎综 合治疗的重要手段 病毒性肝炎病毒性肝炎 的基本病变的基本病变 肝细胞损伤肝细胞损伤 膜的损伤膜的损伤 转氨酶升高转氨酶升高 胆红素升高胆红素升高 肝纤维化肝纤维化 肝脏炎症是各型肝炎的共同病理基础，肝脏炎症是各型肝炎的共同病理基础， 治疗与控制炎症，是病毒性肝炎治疗的主要措施之一治疗与控制炎症，是病毒性肝炎治疗的主要措施之一 肝脏炎症肝脏炎症 肝硬化肝硬化 肝癌，等肝癌，等 保肝治疗也是病毒性肝炎综合治疗的重要手段 pp慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗 纤维化和对症治疗其中纤维化和对症治疗其中抗病毒治疗是关键抗病毒治疗是关键 pp抗炎保肝治疗是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。抗炎保肝治疗是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于对于 ALTALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础 上可适当选用抗炎保肝药物。上可适当选用抗炎保肝药物。 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版） 28 甘草酸制剂 双环醇 常用保肝药物的作用机制常用保肝药物的作用机制 多烯磷脂酰胆碱 还原型谷胱甘肽 S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 Carbon 碳 Linoleic acid 亚油酸 Hydrogen 氢 Phosphorus 磷 Polar group=choline 极性基团=胆碱 Oxygen 氧 Linoleic acid 亚油酸 绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子在两个烃基恻链上 都是含有不饱和双健的亚油酸。 多烯磷脂酰胆碱(PPC) 分子结构例图 1,2-二亚油酰胆碱(DLPC) 多烯磷脂酰胆碱的分子结构多烯磷脂酰胆碱的分子结构 PPC中的不饱和脂肪酸有双键，使生物膜具有良好的流动性 易善复易善复胆碱和甲基的供体胆碱和甲基的供体 多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱 3个 CH3 改善细细胞膜的流 动动性 促进进脂肪、胆固醇代谢谢 保证证信息传递传递 体内转转甲基代谢谢 胆碱胆碱 膜磷脂的甲基化 维维持Na+K+ ATP酶活性 易善复对急性病毒性肝炎的治疗作用易善复对急性病毒性肝炎的治疗作用 张红旭等.多烯磷脂酰胆碱治疗急性黄疸型病毒性肝炎的临床观察. 中国医药导报, 2010 , 7 (23):52-53 32 易善复易善复 对丙型肝炎肝功能恢复的影响 对丙型肝炎肝功能恢复的影响 C. Niederau et al. EPL and interferon alpha in chronic hepatitis B and C. Hepato- gastroenterology 45 (1998) 797-804. 易善复组（n=70） 对照组（n=59） 4848周后周后ALTALT恢复正常值，恢复正常值，41% vs 15% P=0.06441% vs 15% P=0.064 33 易善复易善复 辅助干扰素治疗病毒性肝炎辅助干扰素治疗病毒性肝炎 C. Niederau et al. EPL and interferon alpha in chronic hepatitis B and C. Hepato- gastroenterology 45 (1998) 797-804. 有效 率 34 抗炎保肝治疗是否 会影响抗病毒的疗效？ 抗炎治疗是否会影响抗病毒的疗效？ n抗炎保肝药不会影响核苷（酸）类似物药物代 谢 n没有免疫抑制作用的保肝药不可能逆转机体针 对乙肝病毒的免疫应答 n炎症免疫与清除病毒免疫如果有重叠也绝对不 是百分之百 抗炎保肝在病毒性肝炎治抗炎保肝在病毒性